Celleforandringer p livmoderhalsen udredning behandling og opflgning med

Celleforandringer på livmoderhalsen -udredning, behandling og opfølgning med fokus på kvinder > 60 år EN NATIONAL KLINISK RETNINGSLINIE

NKR �Sundhedsstyrelsen �Metode PICO´s Systematisk litteratursøgning Systematisk evidens vurdering Systematisk afrapportering Patientinvolvering Referencegruppe

Arbejdsgruppen Anne Bundgaard Benny Kirschner Berit Booth Bargum Bo Thomsen Britta Blume Dolleris (Fagkonsulent) Christina Blach Sørensen Danny Svane Jeppe Schroll (metodekonsulent), Kirsten Jochumsen Doris Schledermann (Patologi) Line Winther Gustafson Lone Kjeld Petersen (Formand), Malene Skorstensgaard Marianne Waldstrøm (Patologi) Sara Sponholzt Selma Schreiber Solvej Brixen Larsen,

Baggrund Primær screening med HPV test (SST 2012) Screening af årgangene +1948 (KP 4)

High risk HPV pos – hvor farligt er det? Henvist kolposkopi – og hvad så? Konus (ikke frie rande) – hvad er bedste kontrol? Cervix abrasio eller cytobrush ved kolposkopi?

PICO 1+2 Det er værd at overveje at behandle kvinder 60+ anderledes fordi �lavere forekomst af HPV �lavere forekomst af CIN �vanskeligere at tage sufficiente prøver fra �kortere rest levetid �højere morbiditet

PICO 1 HPV 16 og/eller 18 Henvisning til gynækologisk speciallæge HPV 16 og/eller 18 Celleforand ringer Henvisning til gynækologisk speciallæge Normale celler Kontrol

PICO 2 hr-HPV positiv Henvisning til gynækologisk speciallæge hr-HPV positiv Celleforand ringer Henvisning til gynækologisk speciallæge Normale celler Kontrol

Resultat �Guidelines �Systematiske Reviews �Ingen direkte studier �Diagnostiske studier ved forskellige triager �Prognostiske studier ved forskellige subgrupper

Rijkaart DC, Berkhof J, van Kemenade FJ, Coupe VM, Rozendaal L. HPV DNA testing in populationbased cervical screening (VUSA-Screen study): results and implications. Br J Cancer. 2012 Feb 28; 106(5): 975 -81. doi: 10. 1038/bjc. 2011. 581. Epub 2012 Jan 17.

PICO 1 – CIN 3+ over 3 år (yngre) af 1. 000 der testes HPV 16 og/eller 18 n=10 HPV 16 og/eller 18, n=10 Risiko 26% Henvisning til gynækologisk speciallæge Celleforand ringer, n=5 Normale celler, n=5 Risiko 13% Henvisning til gynækologisk speciallæge Kontrol

PICO 2 – CIN 3+ over 3 år (yngre) af 1. 000 der testes hr-HPV positiv, n=30 hr-HPV positiv, n= 30 Risiko 13% Henvisning til gynækologisk speciallæge Celleforand ringer, n=5 Risiko 42% Henvisning til gynækologisk speciallæge Normale celler, n=25 Risiko 5% Kontrol

SST – CIN 3+ over 3 år (yngre) af 1. 000 der testes HPV 16 og/eller 18 n=10 Non HPV 16 og/eller 18 n=20 Risiko 26% Henvisning til gynækologisk speciallæge Risiko 6% Celleforand ringer, n=4 Henvisning til gynækologisk speciallæge Normale celler, n=16 Kontrol

Isidean 2017

Anbefaling HPV 16 og/eller 18 Henvisning til gynækologisk speciallæge Non HPV 16 og/eller 18 Celleforand ringer Henvisning til gynækologisk speciallæge Normale celler Kontrol

PICO 3 og 4

Definition �PICO 3 Skal kvinder >60 år med positiv HPV test og ikke repræsentative prøver fra transformationszonen kontrolleres med KBC efter 1 år eller koniseres med det samme? �PICO 4: Skal kvinder >60 år med high risk HPV, hvor man ved kolposkopi ikke finder det muligt at bioptere fra transformationszonen, have fortaget diagnostisk konus ved første fremmøde eller have foretaget KBC, med risiko for insufficiente biopsier? (See and treat tilgang)

Litteratur �Der findes ingen RCT studier. �Der findes kun retrospektive kohorte studier, som ikke er i stand til direkte at besvare PICO 3 og 4. �Ingen af studierne ser på ikke-repræsentative biopsier.

Risiko ved persisterende infektion med Hr. HPV Kjær et al 2010 *Kjær SK et al, 2010

Risiko for cervix cancer over tid (alle Hr. HPV) Cumulative risk by age at study entry for persistent carcinogenic type: 5. 5% for women aged 30– 44 years, 14. 4% for women aged 45– 54 years, 18. 1% for women aged 55– 65 years. *Chen HC et al, 2011

18 måneders og 3 års risiko for CIN 3+ (HPV og cytologi) *Schiffman et al, 2016

Opsamling �Hr. HPV induceret CIN 3+ stiger med alderen (Kjær et al 2010, Chen et al 2011) �HPV 16 har øget onkogent potentiale sammenlignet med andre hr. HPV typer. �HPV 18 er stærkt associeret med AIS og Adenocarcinom, som screening og kolposkopi har lavest sensitivitet for. �Hr. HPV andre typer i to konsekutive prøver indicerer persistende HPV infektion som er forbundet med øget risiko for CIN 3+ (Chen 2011).

Diskussion SPM 1. �Skal kvinder 60+ med: HPV 16/18 positiv eller hr. HPV positiv (uanset HPV type) Cytologi ≥ ASCUS TZ 3 Tilbydes 1. Konus (med risiko for overbehandling) 2. KBC (med risiko for insufficiente prøver)

Diskussion SPM 2. �Skal kvinder 60+ uanset TZ med: Positiv HPV 16/18 Cytologi ≥ ASCUS Tilbydes 1. Konus direkte ved første besøg (med risiko for overbehandling) 2. KBC (med risiko for insufficiente prøver)

Diskussion SPM 3 �Skal kvinder 60+ med: Positiv hr. HPV Ikke repræsentative biopsier Tilbydes 1. Konus ved efterfølgende besøg 2. Fortsat KBC

PICO 5 Opfølgning efter konus uden frie rande - alle aldersgrupper Kan opfølgning efter konus udgøres af cytologi og HPV-test eller skal kvinderne have lavet supplerende kolposkopi?

Hvorfor? For kvinder har været behandlet for svær dysplasi er risikoen for persisterende eller recidiverende sygdom øget, hvorfor det er særlig vigtigt at overvåge denne population. Konus uden frie rande (versus frie rande) øger denne risiko op til x 5 (Arbyn 2017). Andre prædiktorer for recidiverende dysplasi er fx alder (Verguts 2006). Dobbelt-test (HPV-test + cytologi) anvendes som ’Test of Cure’ efter behandling af svær dysplasi, og baseres på den høje negative prædiktive værdi ift. at detektere kvinder med risiko for recidiv.

Efter konus har HPV-test vist sig at være den bedste prædiktor for senere udvikling af cervixdysplasi. I denne sammenhæng er cytologi mindre sensitiv end HPV-test men til gengæld mere specifik (Kocken 2012). De danske nationale retningslinjer fra 2012 har været inddelt i forhold til hhv. frie eller ikke-frie rande efter konus. Sidstnævnte gruppe er blevet kontrolleret ved gynækolog med dobbelt-test og evt. kolposkopi. Gruppen ønsker at undersøge om kolposkopi kan udelades ved kontrol af konus uden frie rande. Hvis dette er tilfældet kunne kontrol efter konus eventuelt udføres uden for hospitalsregi, uafhængigt af randstatus.

PICO 5 Population Interventi on Comparison Outcome Kvinder med ikke-radikal konus (uden frie rande) i alle aldersgruppe r Kontrol i form af cervixcytolog i + HPV-test Kontrol i form af Risiko for cervixcancer cervixcytologi + HPV-test + kolposkopi (ved Risiko for sværere forandringer tages forstadier (CIN 2+) relevant histologisk prøve) Patientrapporterede gener ifa. smerter eller anden objektiv ubehag ved hhv. cytologi + HPV-test sammenlignet med kolposkopi samt evt. prøvetagning Tidsramme for outcome Indenfor 2 år efter konus (kritisk) Et år efter konus (vigtigt)

Litteraturgennemgang Vi fandt ingen direkte evidens – ingen studier undersøgte HPV-test + cytologi versus kolposkopi. Gennemgået litteratur: � Internationale guidelines � Systematiske reviews � Metaanalyse � Kohortestudier

Kontrol efter konus uden frie rande SSTs retningslinjer 2012 NKR 2018 Kontrol hos: Gynækologisk speciallæge På gynækologisk hospitalsafdeling, i gynækologisk speciallægepraksis eller i almen praksis Kontrol ved: 6 + 12 mdr. efter konus Prøvetagning/un dersøgelse: Cytologi + Hr-HPV-test Evt. kolposkopi Cytologi + Hr-HPV-test

NKR 2018 anbefalinger vedr. PICO 5 Opfølgning efter konus uden frie rande… Kan foretages med dobbelttest (HPV-test + cytologi) Kolposkopi er ikke nødvendigt Ved negativ dobbelttest ved to på hinanden følgende kontroller da retur til almindeligt screeningsprogram Kontrol efter 6 og 12 mdr. bibeholdes Kontrollerne kan udføres uden for hospitalsregi Det foreslås at relevante patologiske afdelinger sørger for (automatisk) feedback til praktiserende læge med hensyn til genhenvisning i tilfælde af abnormt patologisvar, samt står for indkaldelse/rykkere hvis udeblivelse Patienter med konus efter AIS uden frie rande behandles som en gruppe for sig mht. opfølgning hos gynækologisk speciallæge

PIRO 6 Kan cytobrush erstatte cervix abrasio ved udredning og kontrol af dysplasi i cervikalkanalen?

Hvorfor? Arbejdsgruppen har erfaret at der er usikkerhed om anvendelighed samt fordele og ulemper med henholdsvis endocytobrush og endocervical abrasio (curettage) i forbindelse med udredning og kontrol af dysplasi i cervix. Af denne årsag har abejdsgruppen søgt litteratur der sammenligner og karakteriserer de to modaliteter.

HUSK ! Cytobrush = Cytologi Cervix abrasio = Histologi Cytologi ≠ Histologi

Litteratur gennemgang � 3 små RCT og 1 review Muligvis øget sensitivitet ved cytobrush Flere uegnede prøver ved cervix abrasio Ikke signifikant forskel i VAS score hos patienter undersøgt med cervix abrasio vs. Cytobrush � 4 store internationale guidelines (Australien, Canada, USA og Sverige) Generel anbefaling internationalt cervix abrasio ved TZ 3/insufficient kolposkopi og mistanke om glandulær sygdom de internationale guidelines ikke adresserer vores PIRO spørgsmål direkte.

Gruppens overvejelser i forbindelse med udarbejdelse af forslaget �Problem at man sammenligner en cytologisk prøve med en histologisk prøve �Større diagnostisk muligheder for patologer ved histologiske prøver �Kræver mere teknik/oplæring at udføre cervix abrasio end cytobrush

Gruppens forslag til anbefaling ud fra litteraturen i. kvinder henvist mhp. opfølgning af abnorm screenings-cytologi ii. kvinder henvist grundet kontaktblødning iii. kvinder med positiv HPV-test i afsluttende prøve (60 - 65 år) eller den særlige screeningsrunde (>65 år) iv. kvinder henvist mhp. opfølgning af glandulær patologi (AGC eller AIS).