CEFALOSPORINAS Internas Letcia Vieira e Silva Marcela Gondim

CEFALOSPORINAS Internas: Letícia Vieira e Silva Marcela Gondim Borges Guimarães Universidade Católica de Brasília www. paulomargotto. com. br Brasília, 6 de abril de 2014

INTRODUÇÃO

Introdução Semelhante as penicilinas do ponto de vista químico, mecanismo de ação e toxicidade Mais estáveis com relação à B-lactamase e maior espectro de atividade.

Introdução Pertencem ao grupo dos ATB betalactâmicos Giuseppe Brotzu, 1948, identificou Cephalosporium acremonium como uma substancia que inibe o crescimento bacteriano. Estratos do fungo Cephalosporium acremonium com propriedades bactericidas Bactericidas: inibem síntese da parede celular = lise osmótica Primeira: Cefalotina 1962 Cobria Gram – entéricos e resistia a penicilinase estafilocócica Sofre ação da lactamase Cefalosporinases: produzidas por bacilos gram – Núcleo de cefalosporina tem duas vantagens: é intrinsecamente mais resistente a clivagem por b-lactamase e possui dois sítios R 1 E R 2/

Introdução Descoberto em 1961 ácido 7 -aminocefalosporâmico (7 -ACA) Deu origem às cefalosporinas 1. Modificações em R 1 Espectro de ação Estabilidade às β-lactamases Afinidade da molécula pelo alvo 1. Modificações em R 2 Aumento da meia-vida

Mecanismo de ação Ligação com receptor PBP Inibição de tranpeptidação das cadeias de peptidioglicano Inibição da síntese da parede celular

Mecanismo de resistência Produção de b-lactamase Sítios de ligação modificados-PBP Redução da permeabilidade da membrana externa Bomba de efluxo

Absorção Hidrossolúveis: Apresentações orais e parenterais Parenteral : IV, IM Oral: estável em meio ácido, ésteres para facilitar a absorção

PRIMEIRA GERAÇÃO

Primeira Geração Cefalosporinas desta geração posssuem atividade contra cocos aeróbicos gram-positivos como estafilococos e estreptococos Cadeias laterais R 1 protegem seu anel b-lactâmico da clivagem por b-lactamases Úteis no tratamento de infecções causadas por muitas cepas de Staphylococcus aureus

Primeira Geração Não se ligam as PBPs de estafilococos resistentes a meticilina e muitos estreptococos altamente resistentes a penicilina Não posssuem atividade contra Listeria monocytogenes e enterococos Tem atividade limitada contra bactérias anaeróbicas e bactérias gram-negativas facultativas, algumas são susceptíveis.

PRIMEIRA GERAÇÃO (IV) Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefalotina Streptoccus spp, S. Hipersensibilidade aureus (não (reação cruzada Via parenteral MRSA), alguns com penicilinas) e gram – elevação das AMT (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) 50 a 200 mg/kg/dia 4/4 ou 6/6 IV Não pega H. influenzae, Acinetobacter, Enterococcus e anaeróbios. Se com aminoglico pode causar IRA Cefazolin Streptoccus spp, S. Hipersensibilidade a aureus (não (reação cruzada MRSA), alguns com penicilinas) e gram – elevação das AMT (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) 30 a 100 mg/kg/dia 8/8 h IV Profilaxia cirúrgica por maior vida

PRIMEIRA GERAÇÃO (EV) Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: Cefalexina Streptoccus spp, S. aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT 30 a 50 mg/kg/dia 8/8 h EV Uso em infecções menos graves ou complementar o tratamento via EV Cefadroxil Streptoccus spp, S. aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT 15 a 30 mg/kg/dia 8/8 h ou 12/12 h EV Uso em infecções menos graves ou complementar o tratamento via EV

SEGUNDA GERAÇÃO

SEGUNDA GERAÇÃO Resultado de pesquisas que buscavam ATB resistentes a hidrólise da cefalosporinases OBS: MO sempre produzindo outros tipos de betalactamases Gram + e Cocos Gram – Hemófilos Enterobactérias Alguns eficazes contra B. fragilis Não são eficazes contra P. aeruginosa

Segunda geração São divididas em dois grupos: as verdadeiras cefalosporinas como cefuroxima, e as cefamicinas, cefotetano e cefoxitina Cefamicinas são derivadas da bacteria Streptomyces lactamdurans. Tem um grupo metoxi no lugar do hidrogenio. São incluídas porque são semelhantes quimica e farmacologicamente.

Segunda geração Cefalosporinas verdadeiras são ativas contra cocos gram-positivos aeróbicos( como os de primeira) e as cefamicinas tem atividade limitada, mas boa para anaeróbios( Bacteroides fragilis ) Os de segunda geração tem atividade aumentada contra bactérias aeróbicas e gram-negativas e são mais potentes contra E. coli, K. pneumoniae e P. mirabilis. São ativos contra Neisseria spp. e Haemophilus infuenzae( para as verdadeiras).

Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: SEGUNDA GERAÇÃO Cefuroxima S. Aureus (não MRSA), Streptococcus, H. influenzae, N. meningitidis, M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae e Proteus spp. Hipersensibilidade, aumento das AMT, leucopenia e trombocitopenia 50 a 100 INATIVA mg/kg/dia 8/8 h CONTRA (IV) ENTEROCOCCUS ou E P. AERUGINOSA 125 a 500 mg/kg/dia 12/12 h(VO) Cefaclor S. Aureus (não MRSA), Streptococcus, H. influenzae, N. meningitidis, M. catarrhalis, E. coli, K. pneumoniae e Proteus spp. Hipersensibilidade e distúrbios do TGI 20 a 40 mg/kg/dia, 6/6 ou 8/8 h VO INATIVA CONTRA ENTEROCOCCUS E P. AERUGINOSA Cefoxitina Boa para B. fragilis, Menos potente para Gram +, ação igual em Gram - Hipersensibilidade e raros de neutropenia 100 a 400 mg/kg/dia, 4/4 ou 6/6 h IV Útil e bastante utilizado em profilaxias cirúrgicas

TERCEIRA GERAÇÃO

TERCEIRA GERAÇÃO Atividade moderada contra bactérias anaeróbicas gram-positivas Inibem a maioria das cepas de S. pneumoniae susceptível a penicilina, exceto Ceftizoxima. Esta inibe bactérias anaeróbicas. São ativas contra o espiroqueta Borrelia burgdorferi.

Terceira Geração Grupo aminotiazol em R 1 causa aumento de penetração desses agentes através da membrana externa das bactérias , aumento da afinidade por PBPs, e aumento de estabilidade em presença de algumas das b-lactamases codificadas por plasmídeos de bactérias aeróbicas e gram-negativas facultativas. Grupo carboxipropil substitui o aminotiazol, aumentando ação contra Pseudomonas. Ceftadizima e Cefoperozona para pseudomonas , mas limitada para S. aureus.

Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: TERCEIRA GERAÇÃO Ceftriaxona Enterobacteriaceae, Hipersensibilidade, 50 a 100 Streptoccus spp, elevação das AMT, mg/kg/dia Neisseria spp, H. “lama biliar”, riscos 12/12 ou influenzae, M. de kernicterus em RN 24/24 Fármaco Catarrhalis e T. (perferir a cefotaxima) IM ou IV Espectro Efeitos Adversos pallidum, Dose desprezível ação em OBS: anaeróbicos e sem Cefalotina Streptoccus spp, P. S. aeruginosa aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) para Inativa contra Enterococcus spp, MRSA, P. aerugionosa e Acinetobacter. Profilaxina para meningite meningocócica Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT 50 a 200 Enterobacteriaceae, mg/kg/dia Cefotaxima Hipersensibilidade 40 a 100 Inativa contra 4/4 ou 6/6 IV spp, mg/kg/dia spp, Não pega Streptoccus H. influenzae, Acinetobacter, Enterococcus e anaeróbios. Se com aminoglico pode causar. Enterococcus IRA Cefazolina Neisseria spp, H. 4/4 ou 6/6 h MRSA, P. Streptoccus spp, S. aureus (não MRSA), alguns gram – (Klebsiella spp, E. coli, Proteus spp) influenzae, M. Catarrhalis e T. 30 a 100 mg/kg/dia pallidum, 8/8 h IV desprezível ação Profilaxia cirúrgica por maior vida para anaeróbicos e sem para P. aeruginosa Hipersensibilidade (reação cruzada com penicilinas) e elevação das AMT IV aerugionosa e Acinetobacter. Escolha em RN para meningite

Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: TERCEIRA GERAÇÃO Cefodizima Enterobacteriaceae, Streptoccus spp, Neisseria spp, H. influenzae, M. Catarrhalis e T. pallidum, desprezível ação para anaeróbicos e sem para P. aeruginosa Hipersensibilidade, 1 a 2 g 24/24 h IM ou IV Estimula fagocitose e crescimento linfocitário. Não usar em infecções do SNC. Inativa contra Enterococcus spp, MRSA, Ceftazidima P. aeruginosa, Enterobacteriaceae e algumas espécies de Acinetobacter spp Hipersensibilidade, aumento das AMT, leucopenia e trombocitopenia 60 a 100 mg/kg/dia 8/8 h IV Fármaco de escolha para o tratamento de infecções por P. aerugionosa

QUARTA GERAÇÃO

QUARTA GERAÇÃO São agentes antimicrobianos poderosos Cefeptime possui cadeias laterais que permitem penetração mais rápida através da membrana externa, incluindo P. aeruginosa Cefeptime também se liga com alta afinidade a PBPs Resistente a hidrolise por b-lactamase gramnegativas

Fármaco Espectro Efeitos Adversos Dose OBS: QUARTA GERAÇÃO Cefpiroma Enterobacteriaceae, Streptoccus spp, P. aeruginosa, S. aureus (não MRSA) Hipersensibilidade, aumento das AMT, 1 a 2 g 12/12 h Enterococcus spp, IV MRSA, B. fragilis e Acinetobacter Se por são resistentes pseudomona ou S. aureus 2 g 8/8 h Cefepima Enterobacteriaceae, Streptoccus spp, P. aeruginosa, S. aureus (não MRSA) Hipersensibilidade, aumento das AMT 1 g 12/12 h IV Enterococcus spp, MRSA, B. fragilis e Acinetobacter Se por são resistentes pseudomona ou S. aureus 2 g 8/8 h

Quinta Geração Agentes microbianos poderosos Ceftobiprole medocaril possui ação contra microrganismos gram + e gram – Bactericida Inibe as transpeptidases, inclusive a enzima responsável pela resistência de bactérias aos antibióticos b-lactâmicos. Ceftobiprole-IV-MRSA Ceftaroline-IV- VRSA

USOS CLINICOS Primeira geração: ITU, pequena lesões estafilocócicas, celulites ou abcessos de tecido mole Segunda geração: infecções do trato respiratório inferior, otite, sinusite, amigdalites, tecidos moles e IU. Terceira geração: infecções graves, sepse, meningites por meningococos, pneumococos e H. influenzae, doenças por gonococos, pneumonias graves associar azitromicina. Quarta geração: infecções por gram-negativas resistentes ao de terceira, pneumococos resistentes a penicilina.

Efeitos adversos Alergia: mancha macula-papular Gastrointestinal: Diarreia e enterocolite Alterações na coagulação: hipoprotrombinemia

OBRIGADA

Referências Tavares, Walter. Antibióticos e quimioterápicos para o clínico/Walter Tavares. - 2. ed. rev. e atual. – São Paulo: Editora Atheneu, 2009. Batista, Rodrigo Siqueira. Manual de Infectologia. 1. ed. - Rio de Janeira: Editora Revinter, 2003.