CD 4 lymfopnia primrna alebo sekundrna imunodeficiencia TEFAN

CD 4 lymfopénia – primárna alebo sekundárna imunodeficiencia ŠTEFAN R A FFÁČ 5. FÓRUM IM UNODEFICIENCIÍ, KOŠICE, SEPTEMBER 2017

ÚVOD q. Idiopatická CD 4 T lymphocytopenia (ICL) je immunodeficiencia definovaná od r. 1992 -the United States Centers for Disease Control (CDC) ako. . q. Abs. počet CD 4 T-ly <300/mm 3 alebo < 20% celkového počtu q. T ly viac než raz nameraných s odstupom 6 týždňov; q. ICL sa považuje za heterogénny syndróm nespôsobený infekčným agens q„no evidence“ infekcie HIV, HTLV; qvylúčenie immunodeficiencie alebo terapie spojenej s poklesom CD 4 T ly q. Pacienti s ICL môžu mať oportunne infekcie ako dôsledok hlbokého deficitu bunkami mediovanej imunitnej odpovede. Dina S. Ahmad, Idiopathic CD 4 Lymphocytopenia: Spectrum of opportunistic infections, malignancies, and autoimmune diseases. Avicenna J Med. 2013

Patofyziológia ICL q. ICL je charakterizovaný zvýšenou CD 95+ expresiou s excesívnou apoptózou vedúcou k lymfocytopénii. q. C-X-C chemokine receptor type 4 (CXCR 4) – porucha na T ly s ICL, zlepšenie „CXCR 4 trafficking“ liečbou interleukinom 2 (IL-2). q. Mutácie génov: nunc-119, MAGT 1, Rag q. CD 8 +T ly-pénia (< 180/mm 3) a stupeň CD 4+ T-ly aktivácie (expresia HLA-DR) sa spája so zlou prognózou. ( Zonios DI et al. ) q ICL sa spája s nárastom podielu naivných a „transitional B ly“ a zvýšenými sérovými hladinami IL-7. q Nízke hladiny B ly alebo aj kompletná absencia B ly môžu byť súčasťou ICL

Profylaxia a liečba q. Neexistujú špecifické guideliny pre profylaxiu, monitoring a liečbu ICL. q. Prophylaxia oportúnnych infekcií sa opiera o menežment používaný pri HIV s rozvinutým ochorením. q. Monitoring CD 4 ly á 4 m pre stabilných pacientov bez infekcií. qsledovanie ICL pacientov častejšie počas prvých 3 rokov pre zvýšené riziko závažných infekcií jako aj možnosť normalizácie počtu CD 4 T-ly q. Cryptococcosis a idopatická CD 4 lymphocytopenia (ICL) je reportovaná komplikácia. q. IL-2 -signifikantný účinok na zvýšenie počtov CD 4 ly q. Liečba IL-2 sa používa v prípade oportúnnej infekcie spojenej s ICL.

Štúdia Volume 93(2); 2014 Mar Idiopathic CD 4 Lymphocytopenia. Clinical and Immunologic Characteristics and Follow-Up of 40 Patients : Alexis Régent, et al, for the French Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia Study Group*Medicine (Baltimore) 2014 Mar; 93(2): 61 -72. Published online 2014 Mar 4. doi: 10. 1097/MD. 000000017 PMCID: PMC 4616307

Výber pacientov do štúdie § CD 4 T-ly < 300/mm 3 alebo < 20% z celkového počtu T ly na základe 2 ch meraní v 6 -týždňo vom odstupe; § „non HIV-1/2“ alebo HTLV-1/2 § absencia definovanej immunodeficiencie alebo liečby spojenej so zniženými hladinami CD 4 T ly. § Pacienti boli sledovaní za účelom vylúčenia primárnej alebo sekundárnej imunodeficiencie Ø viral infection ( HIV, HTLV, transient viral infection), tuberculosis, malignancy, autoimmune / inflammatory disorders (Sjögren sy, sarcoidosis, sys. lupus erythematosus, granulomatosis with polyangiitis) or other causes of acquired lymphocytopenia. Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Exklúzne kritéria Ø prospektívna štúdia zahŕňajúca 59 pacientov Ø 19 pacientov bolo sekundárne vyradených, pretože nespĺňali CDC kritéria pre ICL: ◦ 8 pacientov malo CD 4 Tly ≥ 300/mm 3, ◦ Iné exklúzne príčiny (11 pacientov) boli: ◦ ◦ ◦ ◦ ◦ sarcoidosis (n = 3), malignant lymphoma (n = 1), multiple myeloma (n = 1), Sjögren syndrome (n = 1), splenomegaly secondary to portal thrombosis (n = 1), anorexia nervosa (n = 1), exudative enteropathy (n = 1), common variable immunodeficiency (CVID) (n = 1), tuberculosis (n = 1). Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Klinické manifestácie Ø Sledovaných 40 pts (24 žien), priemerný vek: 44, 2 ± 12, 2 [19– 70] rokov v čase dg. , priemerný čas sledovania: 6, 9 ± 6, 7 (0. 14– 24. 3) roka. Ø pacienti s ICL od I/1991 do VI/ 2012 Ø 21 pacientov malo ľahkú hypogammaglobulinémiu, ale znížené hladiny Ig. G nenapĺňali kritéria pre CVID. Ø 11 pacientov dostávalo profylaxiu trimethoprim q Pacienti boli klasifikovaní do 3 ch skupín na základe klinickej a/alebo lab. manifestácie v čase dg alebo počas sledovania : 1. autoimmunita/inflammacia, 2. infekcia, 3. malignita Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Klinické manifestácie - Infekcia/AIDS: § Infekcia sa rozvinula u 25 pts v čase dg/počas sledovania. § 12 pacientov - human papillomavirus (HPV): ◦ bradavice (n = 5), kondyloma (n = 3), Bowenoid papulomatosis (n = 3), pseudo-epidermodysplasia verruciformis (n = 4), anogenitalna dysplasia (n = 2), molluscum contagiosum (n = 2). § 6 pacientov - Cryptococcus neoformans ◦ všetci - meningitis , 1 chirurgické riešenie pneumonie s cryptococcal inf. § 14 pacientov - acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) Ďalšie oportúnne infekcie: recurrent Alternaria sps. , Nocardia brasil. inf. Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Klinické manifestácie - autoimunita/inflamácia § 14 pacientov malo autoimmúnne a/alebo inflammatórne manifestácie, ◦ immune thrombocytopenic purpura (ITP) (n = 5), autoimmune hemolytic anemia (AIHA) (n = 3), ◦ ◦ ◦ CNS vasculitis (n = 1), Goodpasture sy (n = 1), gr. II. Duoden. villous atrophy (n = 1), M. Crohn (n = 1), antiphospholipid syndrome (n = 1), seronegative polyarthritis (n = 1), ◦ vitiligo (n = 1), ◦ Guillain-Barre sy (n = 1) , ◦ Hashimoto thyroiditis (n = 1). Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Klinické manifestácie -malignita 2 pac. - lymfóm (null phenotype lymfom a non-Hodgkin lymfom) 3 pac. - solidný tumor. 1 pac. - Castleman choroba a pľúcna hypertenzia 3 pac. - cirrhosis neznámej etiol. 8 pac. - infekcia a autoimunita, 4 pac. – infekcia a malignita. Žiaden pacient nemal autoimunitu a malignitu, alebo infekciu, autoimunitu a malignitu. 8 pac. - ľahké resp. žiadne symptómy Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Imunologické parametre V čase dg: Ø Priemer CD 4 -127/mm 3 (4 -294). Ø Priemer CD 8 236/mm 3 (1 -1293), CD 19 113/mm 3 (3 -547), NK : 122/mm 3 (5 -416). 24 pac. - CD 8 T- deficiencia, 32 pac. - CD 19 B- deficiencia, 8 pac. - CD 3 -CD 16+CD 56+ NK deficiencía ◦ Abs. počet CD 4, CD 19, CD 8, NK pozitívne koreloval so závažnosťou lympénie. ◦ Reziduálne CD 4 Tly vykazovali zvýšenú expresiu HLA-DR+ a CD 45 RO+ a redukovanú expresiu naivných markerov (CD 45 RA+) Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Follow-Up a prognóza §Pacienti s infekčnou manifestáciou mali signifiantne nižšie NK bb v čase diagnózy; §Pacienti s autoimunitou mali signifikantne vyššie CD 3+, CD 8+ a CD 8+CD 45 RO+ T-ly ; §Pacienti s malignitou mali nízke CD 4+CD 45 RA+ a CD 8+CD 45 RO+ T-ly 6 pac. (15%) počas sledovania zomreli: ◦ cerebral inf. Mycobacterium tuberculosis ; anaplastic lymphoma (null phenotype) ; pancreatic adeno. Ca ; epidermoid Ca of the cheek; respiratory failure related to pulmonary arterial hypertension ; and multiorgan failure due to septic shock - Escherichia coli infection. q Iniciálny počet CD 4 T-ly <150/mm 3 a nízky počet NK bb (< 100/mm 3) alebo nízky počet NK bb (<100/mm 3) boli prognostickým markerom mortality. Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Záver v 35% pacientov s ICL rozvinulo autoimúnne manifestácie. v oportúnne infekcie sú bežným prejavom, v 1/3 pacientov mala „HPV-related“ prejavy, v CD 4 T lymfocytopénia sa často spájala s CD 8, CD 19, a/alebo NK deficienciou, v počet CD 4 T-ly <150/mm 3 a NK bb (<100/mm 3) alebo nízky počet NK bb (<100/mm 3) môže reprezentovať zlú prognózu, v dlhodobé prognózy u pacientov sa môžu vzťahovať na iniciálnu CD 4 a NK bunkovú deficienciu, v Na identifikáciu pacientov s možným benefitom z IL 2 liečby sú potrebné väčšie štúdie. Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Kazuistika 1. , muž, M. R. 56 r. • 6/2016 I. Int. klinika: Dg. Febrility n. s. , susp. to autoimmune cholangoitis (MRCP) PET/CT Intersticial bronchopneumonia, mediastinal LAP, H-S. megalia → respir. insuf. CD 4+ lymfopénia, monocytopenia, NK-penia Kazuistika 1. , muž, M. R. , 56 r. ATB, ATM, imunomodulácia (polyoxidonium, IVIG) → parcial klinická odpoved ANA, ENA negat, CIK ↑: vasculitis necrotisans pľúc - methylprednisolon → klinická odpoveď 7/2016 NÚTPCHa. HCH, Vyšné Hágy: biopsia pľ LU: – bez malignity, reaktivne zmeny, methylprednisolon + cyclophosphamid. • 8/2016 I. Int, kl. UNLP: Febrility, pancytopénia -ťažká neutroárnania , proteinúria and nefrotický syndrom Susp. autoimm. Multiorganové poškodenie: ØKD: ľahká hypercelularita , bez dysplázie ØRenal biopsia: bez znakov pre vasculitis, glomerulonephritis, IF negat. ØPulmonary histology: aleveolarna proteinóza !!! ØEBV PCR, Ig. M EBNA pozit - susp. EBV choroba Ø Methylprednisolon + ATB • 11/2016 Progresia resp. insuficiencie, PNO, Urgentná resuscitácia. . Exitus letalis Autopsia nebola uskotočnená na žiadosť rodiny !

Kazuistika, muž, M. R. 56 r. Laboratórne parametre

Kazuistika 1, muž, M. R. , 56 r. Imunologické vyšetrenie Dg. Sepsa, alveolárna proteinóza v koincidencii s PID – idiopathic CD 4+lymphopenia (ICL), sporadická monocytopenia (mono. MAC sy), dif. dg Infekčné komplikáciekombinovanej etiológie, autoimmune multiorgane damage symptoms POTVRDENÉ Doporučenie: ØImunoprofil – celulárna imunita, Ig. G, A, M, E, D, podtriedy ig. G, ØGenetické vyšetrenie - Brno/CZ: • X-lymphoprolipherative sy. (SH 2 D 1 A, BIRC 4) • GATA 2 deficiency • Dif. dg. susp. MDS • Liečba: Transfer f. 1 amp sc daily, G/GM-CSF, IL-2

Kazuistika 2, Žena, J. F. , 46 r. IX/ 2015 Ca mamae - stp. OP, CHT (6 x), RAT (50 + 15 Gy) XI/16 – febrilný stav XII/16 – bronchopneumonia dolný a stredný pľ. lalok (CT , bronchoskopia) XII/16 – I/17 – hospitaliácia Inf. kl. I/17– ATB: azitromycin p. o, medoflucon p. o, ceftriaxom iv, biseptol iv I/17 – IX/17 - Transfer factor Dif. dg ICL Onko liečba – tamoxifen – CD 4+Lymfopenia !!!

Kazuistika 2, Žena, J. F. , 46 r. Ly (10^9/l) 1. 33 1. 4 1. 2 1. 17 1. 03 1 0. 94 0. 8 0. 69 0. 6 0. 78 0. 4 0. 2 17 20 9. 6. 5. 6. 20 17 17 3. 7. 01. 2. 2 13 20 7 7 01. 2. 1 11 20 2. . 1 28 8. 12 . 2 01 16 6 0 1. 29

Kazuistika 3. , muž, M. M. , 58 r. CVID autoim. prejavy (Raynaud ff, alopecy, pernicious anemia, leukopenia, trombocytopenia ) CNS demyelination lesions vs. vaskularne, Veruccae vulg. multip. 2015 – extirpácia adenoma gl. parotis, granulomatosis in cicatricae I- II/2017 -Sialoadenitis gl. parotis. ATB , Transfer ff. , SCIG II/17 - [S-Ig. G] 7, 44 g/l [S-Ig. A] 0, 72 g/l [SIg M] 0, 27* g/L III/17 CD 4+ 0, 22/44% , Leu 2, 5 – 3, 5 Neu 1, 8. . 2, 0, Ly 0, 5/20% Dif. dg: ICL ? ? ?

Záver v Idiopatická CD 4 lymfopénia – ICL –je vzácna heterogénna porucha často spojená s bunkovou deficienciou CD 8, CD 19, a NK. v Pacienti sa zvyčajne diagnostikujú v strednom vek (priem. : 40. 7 r. ) v Dôležité je vylúčiť v rámci diferenciálnej diagnostiky iné príčiny lymfocytopénie (vírus, TBC, lymfó m, imunosupresíva. . . ) v Oportúnne infekcie sú bežné a môžu byť zahrnuté do „AIDS-defining illnesses“, pričom manažment je založený na skúsenostiach s liečbou HIV pacientov v Dlhodobé prognózy sa môžu viazať na úvodnú CD 4 a NK bunkovú deficiencu. v V liečbe sa môže uplatniť IL 2 avšak na zhodnotenie benefitu tejto liečby sú potrebné ďalšie štúdie. Alexis Régent, et al. Idiopathic CD 4 T Lymphocytopenia. Medicine (Baltimore) 2014

Ďakujem za pozornosť.