CASO CLNICO Hiperplasia congnita da suprarenal bloqueio da
CASO CLÍNICO: Hiperplasia congênita da suprarenal (bloqueio da 21 -hidroxilase) Apresentação: Johnny Emanuel Coordenação: Paulo R. Margotto Hospital Regional da Asa Sul/SES/DF www. paulomargotto. com. br Brasília, 10/8/2011
HD Johnny Emanuel ESCS!
• Mãe de 43 anos, admitida na CO do HRAS dia 21/06/2011 com o diagnóstico de amniorrexe prematura às 21 h 30 • IG de 37 semanas, DUM = 06/10/10 • G 2 P 0 C 1 A 0 (cesárea prévia há 5 anos) • Fez 5 consultas de pré-natal com sorologias para Hep B/C e HIV e VDRL negativos em trimestre desconhecido • Tipagem sanguínea: A Rh (+)
Parto cesárea por bolsa rota há 14 horas RN nascido vivo às 0 h 50 de 22/06 Apgar 1º / 5º min: 7/8 RN nascido com cianose central e obstrução nasal leve necessitando de reanimação por VPP sob máscara • Peso 2. 885 g, Comprimento: 48 cm PC: 35 cm • •
• Criança com cianose central e obstrução nasal leve, taquipneica • Ausculta Pulmonar: Roncos em ambos hemitóraces • Ausculta Cardíaca: “OK” • Abdome: Flácido, 2 A 1 V • Sexo indefinido, anus aparentemente perfurado
• Feito credê, kanakion • Colocada em berço aquecido • Necessitou de permanecer com oxigênio sob máscara, 5 L/min devido a desconforto respiratório transitório • Solicitado Rx tórax
• RN corada, reativa ao exame, boca seca, acianótica, anictérica, FA aberta e normotensa, eupneica • AR: MV+, sem ruídos ou desconforto. FR: 49 • ACV: RCR, 2 T, BNF sem sopros. FC: 125 • Abdome: Globoso, algo distendido, RHA+, umbigo, 2 A e 1 V. • Genitália: Grandes lábios proeminentes, com pequenos lábios fundidos, clitóris hipertrofiado, não palpado gônadas, uretra aparentemente estreita • nus pérvio, ortolani negativo.
Recém Nascido a Termo, Peso Adequado para a Idade Gestacional Distúrbio Genitália de Ambígua Diferenciação Sexual
Distúrbio de Diferenciação Sexual (DDS) • Genitália que não é possível definir um sexo fenotípico (genitália ambígua) ou • Discordância do sexo cariotípico com o sexo fenotípico • Pode ser uma emergência clínica • Tem importante impacto psico-social
Critérios de definição de genitália ambígua Genitália de aparente aspecto masculino: aspecto feminino: • Gônadas não-palpáveis; • Tamanho peniano esticado • Diâmetro clitoriano superior a 6 mm; abaixo de -2, 5 DP da média de tamanho peniano normal • Gônada palpável em saliência labioescrotal; para a idade • Gônadas com maior diâmetro • Fusão labial posterior; • Massa inguinal que possa inferior a 8 mm; corresponder a testículos. • Presença de massa inguinal que poderá corresponder ao útero e trompas rudimentares; • Hipospádia.
Diferenciação Sexual Normal • Formação da gônada bipotencial e desenvolvimento dos ductos de Miller e de Wolff • Diferenciação gonadal – Há a tendência intrínseca de desenvolvimento ovariano • Desenvolvimento da genitália interna – Desenvolvimento do ductos correspondentes ao sexo (Miller ; Wolff ) • Desenvolvimento da genitália externa – Ação androgênica ou não
Distúrbio de Diferenciação Sexual • Pode ser devido a: – Distúrbios genéticos – Distúrbios endócrinos – Distúrbios embriopáticos • Padrões básicos de DDS: – Criança XX virilizada – Criança XY pouco virilizada – Alterações cromossômicas/genéticas diversas
Conduta Inicial no DDS • Manutenção do paciente – Dosagem de eletrólitos e glicemia com correção se necessário • Devido a alta incidência de Hiperplasia Adrenal Congênita, caso haja alguma anormalidade deve-se considerar uso de hidrocortisona – Conversa com a família sobre a criança e iniciar o planejamento de decisão do gênero
Conduta Inicial no DDS • Investigação: – Anamnese – Exame físico • • Gônada Falo Abertura uretral Outras anomalias causadas por DDS sindrômico – Cariótipo – Dosagens hormonais como 17 -OHprogesterona e outros a depender da suspeita
Diagnóstico diferencial de DDS • Cariótipo XX – Distúrbios da determinação gonadal • Hermafroditismo verdadeiro • Disgenesia gonadal pura tipo XX • Homem XX – Distúrbios da diferenciação sexual feminina • • Hiperplasia congênita de supra-renais (95%) Deficiência de aromatase Andrógenos maternos ingeridos e/ou produzidos Idiopática
Diagnóstico diferencial de DDS • Cariótipo XY – Distúrbios da determinação gonadal • • • Hermafroditismo verdadeiro Disgenesia gonadal mista Disgenesia gonadal pura XY Disgenesia testicular Síndrome da regressão testicular Agenesia ou Hipogenesia de células de Leydig
Diagnóstico diferencial de DDS • Cariótipo XY – Distúrbios da função testicular • Deficiência ou anormalidade de LH ou de seu receptor • Síndrome da persistência dos ductos de Müller • Defeitos de síntese de Testosterona – Distúrbios dos tecidos-alvo dependentes de andrógenos • Deficiência de 5α redutase tipo 2 (SRD 5 A 2) • Síndrome da insensibilidade androgênica (AIS) – Idiopática
Diagnóstico diferencial de DDS • Mosaicismos – Hermafroditismo verdadeiro – Disgenesia gonadal mista • Aneuploidias – Síndrome de Klinefelter e suas variantes – Síndrome de Turner e suas variantes
Abordagem da criança com DDS da acordo com a gônadas Gônadas palpáveis bilateralmente Gônadas não palpáveis Uma gônada palpável Diagnóstico mais provável HAC 46, XX ou mosaicismos 46, XY Esteróides séricos Aumentados Normais Estímulo com h. CG e AMH alto IPA ou Idiopático HV ou Homem XX AMH normal AMH baixo ou aumentado Deficiência da conv periférica T Deficiência na DHT HAC síntese de T Cariótipo Variável Virilização Materna ou HV, DGM ou PHM deficiência de aromatase Biópisa Gonadal 46, XX 46, XY
Condutas terapêuticas • A questão primordial é a determinação do sexo social – Equipe multidisciplinar – Escolha precoce com risco de inadequação futura X – Escolha tardia com participação da criança – Deve se buscar o máximo possível a função sexual satisfatória, a fertilidade e o aspecto cosmético nessa ordem de importância
Condutas Terapêuticas • Cirurgia reconstrutora da genitália – Depende da avaliação cuidadosa das estruturas presentes, visando uma técnica cirúrgica reconstrutiva mais simples – A construção de genitália externa masculina funcionante atualmente é impossível – Gonadectomia é necessária em casos que a degeneração maligna é frequente • Reposição hormonal pertinente • Indução puberal adolescente com gônadas não funcionantes
• Introduzido NAN 1 complementar • Solicitado parecer para genética, respondido no mesmo dia – Exame físico genital: falus de +/- 1, 5 cm, eminências lábioescrotais pigmentadas aparentemente fusionadas de forma parcial, orifício uretral visível, gônadas não palpadas, ânus tópico. – Demais aspectos do exame físico dentro da normalidade – HD: DDS
– Condutas sugeridas: Não registrar a criança até exames ficarem prontos Solicitado cariótipo Dosar glicose, Na+, K+, Cl. Realizar o teste de triagem neonatal expandido (com teste para Hiperplasia adrenal congênita) • Marcar consulta com a Endocrinologia • Não dar alta até investigação completa • Realizar USG pélvica • •
• Criança evoluiu bem, sugando ao seio materno, aceitando a dieta complementar porém com perda ponderal • Detectado um sopro sistólico ao exame físico dia 25/06, sendo solicitado ecocardiograma • Ecocardiograma realizado dia 25/06 com laudo de Forame Oval patente e Insuficiência Aórtica discreta
Evolução • Dia 27/06 foi colhido sangue para – Glicemia e eletrólitos – Gasometria – Teste de triagem neonatal – Cariótipo • No mesmo dia foi encaminhada para realização de USG renal e pélvico
• Glicemia: 68 mg/d. L • Na+ 159, K+ 5, 7; Cl- 103 • Gasometria venosa: – p. H: 7, 368; p. CO 2: 33, 4; p. O 2: 54, 9 – Hct: 41, 4%; Hb 12, 2; s. O 2: 94, 4% – Na+ 153, 7; K+ 3, 13, Cl- 112 • USG Renal e pélvica: Rins normais, bexiga pouco repleta, estrutura tubular com “eco central” retrovesical, sugestiva de ‘útero’ porém, de avaliação prejudicada devido a pouca repleção da bexiga
Evolução • Dia 28/06 foi avaliada pela genética que calculou o ânion gap em 21, 9; e solicitou parecer da endocrinopediatria. • Parecer respondido no mesmo dia – Diagnóstico: “DSD” – Orientações: Dosagens séricas de 17 -OHprogesterona, DHEA, S-DHEA, LH, FSH, Testosterona, diidrotestosterona e estradiol. – Retorno ao ambulatório de endocrino em 10 dias com resultados
Evolução • Evoluiu com perda ponderal até dia 28/06, quando então passou a alternar dias de aumento e perda de peso com progressivo e lento ganho ponderal, sem modificações no exame físico e sempre sugando satisfatoriamente.
Evolução • Dia 05/07 foi avaliada pela endocrinologia que recebendo o resultado da triagem neonatal que deu alterado apenas a 17 -OHprogesterona, considerou o quadro compatível com Hiperplasia adrenal congênita e orientou a prescrição de hidrocortisona • Dia 07/07 avaliada pela genética que recebeu o resultado do cariótipo: 46, XX; e manteve a conduta
Evolução • No dia 07/07 à noite apresentou desidratação intensa e foram recebidas dosagens séricas de eletrólitos com K+ de 8, 6 e Na+ de 114. • Encaminhada à UTI e iniciada hidrocortisona em dose de ataque, solução de glico-insulina e reposição volêmica vigorosa. • Realizada gasometria arterial: p. H 7, 48, p. CO 2 21, 4; p. O 2 48, 2; SO 2 93, 4%; HCO 3 18, 9; BE: 8, 3;
Evolução • Após medidas iniciais realizadas novas dosagens de eletrólitos com resultados: K+ de 4, 6 e Na+ de 118. • RN melhorou da desidratação, mas não totalmente e com diurese aumentada necessitou de várias fases rápidas. • Dia 09/07 estabilizou-se
Evolução • Voltou a evoluir bem, sugando ao seio, porém sempre com ganho ponderal lento. • Eletrólitos dia 12/07: Na+ 136; K+ 4, 9 • Eletrólitos dia 15/07: Na+ 133; K+ 5, 5 • Dia 20/07 recebidas as dosagens sérica de 17 OH-progesterona (4900 ng/d. L, N=17 a 204) e da androstenediona (> 10 ng/ml, N=0, 9 a 4, 6) • Após mais ganho ponderal recebeu alta em reposição de glico e mineralocorticóide.
• Dia 31/07 foi reinternada com hipoatividade e sonolência sem nenhum outro sintoma associado • Estava em uso de 0, 03 mg/kg/dia de Florinef. R e 18 mg/m 2/dia de hidrocortisona • Durante a internação foram ajustadas as doses dos medicamentos: – Florinef. R 2 cps/dia – Hidrocortisona 40 mg/m 2/dia
Hiperplasia Adrenal Congênita Crise perdedora de Sal
Hiperplasia Adrenal Congênita - HAC • Desordem autossômica recessiva na esteroidogênege no córtex adrenal levando a uma deficiência de CORTISOL • Sinônimo: síndrome androgenital • A incidência varia entre etnias, entre locais e entre os tipos de HAC • HAC clássica: 6, 7/100. 000 no mundo, maior entre esquimós Yupic do Alasca 357/100. 000 • HAC não-clássica: 1000/100. 000 no mundo, maior entre judeus Ashkenazi e eslavos
Eixo Hipotálamo-hipófise normal Desmolase Mineralocorticóides Glicocorticóides Esteróides Sexuais Adrenalina Principal produto adrenal responsável pelo feedback negativo sobre a liberação de CRH e ACTH
Fisiopatologia Desmolase • A deficiência pode acontecer em todas as enzimas: ▫ ▫ ▫ 21 -Hidroxilase ou CYP 21 A 2 (95% dos casos) 11 -β-hidroxilase ou CYP 11 B 1(5% dos casos) 17 -β-hidroxilase + 17, 20 -liase ou CYP 17 (raro) 3 -β-hidroxisteróide-desidrogenase Desmolase, entre outras mais raras • A deficiência pode ser incompleta ▫ Formas heterozigotas normal-defeito são assintomáticos ▫ Formas heterozigotas defeito 1 -defeito 2 tem graus variados de doença Poder Mineralocorticóide
Tipos clínicos de HAC • Clássica ▫ Perdedora de sal (atividade zero da CYP 21) ▫ Não perdedora de sal ou virilizante simples (alguma atividade residual da CYP 21) • Não clássica ( pouca atividade da CYP 21) • Deficiência das outras enzimas
Clássica • Virilizante simples: ▫ Manifestações do hiperandrogenismo ▫ RN femininos com DDS ▫ RN masculinos assintomáticos ou com aumento peniano e hiperpigmentação escrotal ▫ Pequena atividade da CYP 21 suficiente para biossíntese de aldosterona ▫ Crescimento linear aumentado durante a infância, porém adultos menores que potencial genético
Clássica • Perdedora de Sal ▫ Hiperandrogenismo igual à forma virilizante simples ▫ Atividade da CYP 21 insuficiente para produzir aldosterona ▫ RN apresentam “crise perdedora de sal” devido a baixa atividade da aldosterona
Não clássica • Assintomáticos ao nascimento • Sinais de hiperandrogenismo tardio • Meninas: ▫ Aumento clitoriano ▫ Pubarca precoce, acne refratária ▫ Ciclos anovolatórios, ciclos irregulares, amenorréia • Meninos: ▫ Pubarca precoce, aumento peniano ▫ Acne refratária
Formas raras • Na deficiência de CYP 11 B 1 ou CYP 17 há acúmulo de Deoxicorticosterona e/ou 11 -Deoxicortisol (composto S) que apresentam ação mineralocorticóide • Na deficiência de CYP 11 B 1 há também hiperandrogenismo similar à deficiência de CYP 21
↓ Aldosterona Retenção de K, diurese excessiva de Na/Cl Diarréia e vômitos “Crise Perdedora de Sal” ↑ Mineralocorticóide Diurese excessiva de K Retenção salina Hipertensão secundária ↓ Cortisol Hipoglicemia Alteração do tono vascular/hipotensão Desidratação Acidose Metabólica Déficit pondoestatural
Resumo das formas de HAC
Diagnóstico Laboratorial • A alteração bioquímica mais característica é a a elevação da 17 -OH-progesterona ▫ Níveis acima de 5000 ng/d. L são característicos das formas clássicas. (Pcte: 4900) • Para a avaliação da ação mineralocorticóide, a atividade da renina plasmática deve ser mensurada
Diagnóstico Laboratorial • Nas formas não clássicas, os valores basais da 17 OHP podem não estar elevados o suficiente para o diagnóstico • Então usa-se o teste de estímulo de ACTH, dosandose a 17 -OHP 0 e 60 min após injeção IV de ACTH. Níveis acima de 500 ng/d. L basal ou 1000 ng/d. L em 60 minutos são os pontos de corte • Para a deficiência de CYP 11 B 1, os níveis de 11 desoxicortisol e 11 -desoxicorticosterona e de andrôgenos [DHEA(-S), androstenediona] estão aumentados
Tratamento • Crise de perda de sal ▫ Reposição volêmica agressiva ▫ Administração de hidrocortisona 50 mg/m 2 de superfície corporal, em bolus e a mesma dose por dia dividindo em 4 ou 6 vezes(4/4 -6/6 h) ▫ Reposição mineralocorticóide com 9 -α-fludrocortisona (Florinefe) 0, 05 a 0, 1 mg/dia ▫ Acrescentar Na. Cl à dieta em crianças pequenas
Tratamento • Manutenção ▫ Reposição de glicocorticóide indefinidamente, evitando a hiperestimulação adrenal �Hidrocortisona 10 a 25 mg/m 2 �Menos interferência no crescimento �Indisponibilidade forma oral exceto manipulando �Prednisona/prednisolona 4 -5 mg/m 2 �Mais comercialmente disponível �Uso aceito amplamente para pós-púberes
Tratamento • Em caso de stress, deve ser aumentada a dose do glicocorticóide • Paciente deve receber do médico e sempre levar consigo uma carta de urgência avisando da doença e da necessidade desse aumento
Tratamento • A correção cirúrgica inicial (clitoroplastia e introitoplastia) deve acontecer até cerca de 24 meses, para evitar prejuízos à identidade sexual. • Algumas vezes, principalmente se houver algum grau de hipoplasia vaginal, há necessidade de novas intervenções cirúrgicas, na época da puberdade.
Acompanhamento • Consultas periódicas verificando crescimento do clitóris e pênis e aparecimento/aumento de pilificação pubiana, que podem indicar excesso de produção de andrógenos. • O crescimento em altura deve ser mantido dentro dos padrões normais para a idade e padrão familiar ▫ Excesso de glicocorticóide diminui a velocidade de crescimento e a falta aumenta • Controle com exames complementares ▫ 17 -OHP, androstenediona a cada três a seis meses ▫ idade óssea anualmente.
Prognóstico • Ótimo prognóstico se detectada e tratada precocemente, sem alterações significativas de fertilidade, altura final, desenvolvimento puberal e psicossexual ▫ No sexo feminino o sucesso da reconstrução cirúrgica influencia bastante esse prognóstica • O diagnóstico tardio ou o tratamento irregular, pode levar a alteração da idade óssea, baixa estatura final e virilização, com distúrbios menstruais e de fertilidade.
Informações adicionais • No teste do pezinho ampliado há a triagem para a HAC por deficiência de CYP 21 • Em gestação de risco pode se realizar a biópsia de vilo corial após a 10ª semana de gestação visando determinar o sexo e estudar o gene possível de ser defeituoso (CYP 21) • O tratamento pré-natal é a dexametasona do diagnóstico da gestação até o resultado da biópsia de vilo corial e após apenas para as meninas afetadas
• Gadelha, MM; Margotto, PR; Barbosa, ME. Distúrbios do desenvolvimento sexual e hiperplasia congênita de supra-renal in Assistência ao recém-nascido de risco, ESC, Brasília, 2011, no prelo • Damiani D et al. Genitália Ambígua: Diagnóstico Diferencial e Conduta. Arq Bras Endocrinol Metab 2001; 45/1: 37 -48 • Up. To. Date, Waltham, MA, 2011.
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