CASO CLNICO DE LABORATORIO Motivo de consulta Varn

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Motivo de consulta • Varón de 23 años. Se remite a la consulta de Genética por conocerse la existencia de antecedentes familiares de Distrofia Miotónica tipo I (DM 1) o enfermedad de Steinert en la familia materna y diagnosticarse su madre como portadora de una expansión del triplete Citosina-Timina. Guanina (CTG). Antecedentes personales • A los 14 años presentó episodio de Taquicardia Ventricular sostenida relacionado con esfuerzo que cedió con cardioversión eléctrica. Con 15 años presentó episodio de Fibrilación Auricular recidivante. A los 16 años ingresa en Cardiología por presentar un cuadro de palpitaciones, mareo, dolor torácico asociado a esfuerzo intenso con Taquicardia Ventricular. Se diagnostica de Enfermedad panconduccional: disfunción sinusal, bloqueo A-V de 2º grado tipo Wenckebach y fibrilación auricular. Tratamiento: se implanta un desfibrilador bicameral y toma de betabloqueantes. 1

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Enfermedad actual • Tras un examen físico del paciente, se comprueba que presenta facies con hipomímica, pequeña calvicie frontal y leve debilidad muscular distal, refiere cansancio a pequeños esfuerzos y presenta carácter tímido con dificultades de socialización. Existe un trastorno psicológico de inhibición. Informe de laboratorio • Hematimetría y coagulación: normal. • Bioquímica: normal. • Biomarcadores cardíacos: TNI 0, 07 ng/m. L. Mioglobina: 149 ng/m. L. CK: 188 U/L. Homocisteína: 12, 1 µmol/L. 2

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Diagnóstico Diferencial • Debido a que la madre del paciente tiene una expansión del triplete CTG, junto con los antecedentes personales con problemas de conducción cardíaca, fenotipo característico de DM 1, y ligera debilidad muscular. • Se descartan otras miopatías, como distrofias musculares en las que hay afectación del músculo cardíaco tales como Enfermedad de Duchenne, distrofia de cinturas o facioescapulohumeral y otros síndromes miotónicos como la Enfermedad de Thomsen, la paramiotonía congénita o miotonías adquiridas. 3

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Exploraciones complementarias EXPLORACIÓN SIGNOS Electromiograma (EMG) - Miotonía y cambios distróficos. Electrocardiograma (ECG) - Alteraciones de la conducción. - Arritmias. - Bloqueos. - 90% de pacientes. Examen oftalmológico - Cataratas subcapsulares precoces. Informe del laboratorio - Biomarcadores cardíacos elevados. - Testosterona disminuida, Infertilidad, Azoospermia, FSH elevada con ginecomastia, Hipogonadismo hipergonadotrófico en varones. - Dismenorrea y menopausia precoz en mujeres. - Hiperinsulinismo.

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Exploraciones complementarias • Estudio genético molecular: para confirmar la condición de portador de la expansión del triplete CTG. - PCR y TP-PCR: el paciente presenta dos alelos, uno de 11 repeticiones en el rango de la normalidad y otro alelo de más de 60 repeticiones CTG (Normal: 5 a 37 copias; Premutado: 38 a 55 copias; Patológico: >60 copias CTG), no pudiéndose cuantificar el número exacto de repeticiones por lo que es necesario su determinación mediante la técnica de Southern blot que utiliza ADN genómico digerido con una enzima de restricción e hibridado con sonda específica. - Southern blot: análisis directo de la región (CTG)n inestable del gen DMPK: se detecta una expansión patológica de aproximadamente 1000 copias CTG. 5

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Exploraciones complementarias • Consejo genético. - - Se confirma la sospecha clínica por lo que el paciente ha de ser considerado afecto y transmisor de DM 1. Dicha mutación la podrá transmitir a la mitad de su descendencia. Llegado el momento se recomienda el asesoramiento genético reproductivo: estudio prenatal o preimplantacional si así lo desea para conseguir descendencia sana. Se recomienda el estudio en otros familiares de la rama materna, primos de edades similares al paciente con fenotipo parecido, asintomáticos que pudieran desarrollar una DM 1 juvenil. 6

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Exploraciones complementarias. Consejo genético 7

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Diagnóstico definitivo • Portador y transmisor de la Enfermedad de Steinert (DM 1). 8

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Actualización del tema • El estudio genético de la DM 1 se solicita para la confirmación del diagnóstico clínico de sospecha. • Existen una gran variedad de técnicas y metodologías que permiten detectar la repetición del triplete CTG localizada en la región 3’UTR del gen DMPK en el brazo largo del cromosoma 19 [19 q 13], que codifica la proteincinasa (miotonina). • La aproximación más eficiente con un bajo coste y en un período de tiempo reducido para establecer el diagnóstico consiste en asociar dos técnicas: la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) convencional que permite identificar los alelos no patológicos y determinar con exactitud el número de repeticiones, junto con la Triplet Repeat Primed PCR (TP-PCR) que permite detectar la presencia o ausencia de expansiones en el rango patológico. • En caso de resultados ambiguos, se recomienda la comprobación de los resultados mediante el análisis por Southern blot sobre ADN genómico. 9

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Actualización del tema • En el presente caso se ha diferido el diagnóstico en casi 9 años. Se quiere resaltar la importancia de la colaboración multidisciplinar. • La madre presentaba una expansión de 156 repeticiones CTG, por lo que se manifiesta el fenómeno de anticipación génica siguiendo el árbol familiar, en el que puede verse diferenciados los 4 subtipos clínicos: DM mínima, clásica, juvenil y congénita. • Una característica importante de la DM 1 es la gran variabilidad de su expresión clínica, fenómeno que puede observarse dentro de una misma familia. El estudio genético de familiares es fundamental para un diagnóstico precoz. 10

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Actualización del tema • La DM congénita suele aparecer en el nacimiento con una hipotonía generalizada, retraso en el crecimiento y distrés respiratorio grave, aunque durante la gestación suele manifestarse un polihidramnios y escaso movimiento fetal. El progenitor afectado es la madre. Esta forma aparece en el 25% de las madres afectadas. • La DM mínima es la forma característica de paciente cuya primera, y a veces única, es la aparición de cataratas tempranas. La miotonía solo se detecta mediante un EMG. La DM clásica es la forma típica de la enfermedad. Los pacientes suelen debutar en torno a la segunda década de vida con debilidad de los músculos distales, son frecuentes la presencia de cataratas y problemas de la conducción cardíaca. • La DM juvenil es muy similar a la forma clásica, pero con otras características asociadas, como alteraciones intelectuales o de la conducta como por ejemplo dificultades en el aprendizaje o de socialización. 11

CASO CLÍNICO DE LABORATORIO Evolución • Seguimiento y control a las consultas de neurología, oftalmología y cardiología. Muerte súbita. • Evaluación pre-quirúrgica. Desarrollan reacciones adversas a agentes anestésicos (vecuronio, tiopental y halotano) y relajantes musculares (neostigmina). • Complicaciones peri-operatorias. Manejo de la vía aérea. • Informes de laboratorio. Marcadores cardíacos, enzimas, hormonas. 12