Cas clinique N 1 Mle L 21 ans

Cas clinique N° 1 Mle L 21 ans ATCD Appendicectomie à l’âge de 16 ans HDM -Syndrome grippal puis consulte son généraliste pour apparition brutale d’OMI. -Clinique: surcharge hydro-sodée. Prise de 7 kgs. OMI bilatéraux. PA 105/60 couchée. Absence de signes extrarénaux -Biologiquement: créatininémie à 124 µmol/l, albuminémie à 11 g/l, protéinurie à 8. 4 g/j, et absence d’hématurie.

Mle L 21 ans Hypothèses diagnostiques? 1. 2. 3. 4. 5. 6. Néphropathie lupique Lésion glomérulaire minime Glomérulonéphrite aigue HSF Vascularite rénale GEM

Mle L 21 ans Vous faîtes une biopsie rénale Échoguidée, percutanée, 2 carottes (1 fixée et 1 congelée)

Mle L 21 ans Prélèvement corticomédullaire renfermant 12 glomérules perméables, 0 glomérule scléreux, 1 section vasculaire d’artère arquée Absence de glomérule en IF Faîtes vous une nouvelle biopsie?

Mle L 21 ans Quel est finalement votre diagnostic? 1. 2. 3. 4. 5. 6. Néphropathie lupique Lésion glomérulaire minime Glomérulonéphrite aigue HSF Vascularite rénale GEM

Mle L 21 ans Quel est finalement votre diagnostic? 1. 2. 3. 4. 5. 6. Néphropathie lupique Lésion glomérulaire minime Glomérulonéphrite aigue HSF Vascularite rénale GEM

LGM

Podocytopathies Définition : Glomérulopathies dont la cause initiale est une atteinte intrinsèque ou extrinsèque du podocyte, résultant en une altération du génotype et/ou du phénotype de la cellule • Classiquement dans la LGM: – Dysfonction T → Facteur de perméabilité – Perte de charge de la MBG + effacement des pédicelles

Présentation Initiale Typique Analyse rétrospective : 95 adultes LGM Waldman M, CJASN 2007

Mle L 21 ans Quelles explorations envisagez vous et dans quel but?

LGM: causes secondaires rares! Cancer -Lymphome -LLC -Thymome -Waldenstöm Infections -Syphilis -HIV -Tuberculose -Mycoplasme Médicaments Allergie -AINS -5 -ASA -Biphosphonate -Penicillamine -Lithium-Pamidronate -IFN- , - Série française (V Audard, KI 2006) -RARE: 21 cas /15 centres en 30 ans et 0. 4% des Hodgkins -SN précède le Dg du L dans 38. 1% (3 -120 mois) -50% corticoresistance -Rémission obtenue avec Tttt du L Génétique -NPHS 2 -DYSF Quand faut-il y penser ? Présentation atypique: AEG, ADP, IRA Inflammation interstitielle associée Corticorésistance

HSF Adaptative Infections -réduction néphronique -HIVAN -obésité -HBV -SAS -HCV -Cardiopathie cyanogène -SV 40 -Drépanocytose -parvovirus B 19 -Glycogénose -Petit poids de naissance -Toute néphropathie avancée Toxiques Génétique -stéroide anabolisant -Lithium -Pamidronate -IFN- , - Causes et présentations cliniques ≠ selon types histologiques

LGM HSF Ne pas recher une maladie génétique en routine -sauf histoire familiale -sauf <40 ans+corticorésistant -sauf si profil syndromique Barisoni L, CJASN 2007

Mle L 21 ans Quelles explorations envisagez vous et dans quel but? Adaptative Cancer Infections Toxiques Traitement Poids de naissance NFS (LLC) -HIV -HBV Echographie EPPsg rénale Ex clinique -HCV TPHA/VDRL -parvovirus B 19 -NFS (érythroblastopénie) Contexte diagnostique Génétique 2 tubes EDTA (Necker ) si ATCD familiaux

Mle L 21 ans Concernant le traitement des complications du syndrome néphrotique, quelle est la réponse exacte? 1. 2. 3. 4. 5. L’héparine est administrée à dose préventive si l’albumine est entre 25 et 30 g/l Une anticoagulation curative doit être mise en place si l’albumine est <20 g/l L’hypercholestérolémie massive du SN doit être prise en considération si le SN est durable Les deux meilleurs marqueurs d’efficacité du traitement diurétique sont le volume des OMI et le poids Au troisième jour de traitement par régime désodé et furosemide po, la perte de poids cumulée est de -0. 5 kg et la natrirèse à 25 mmol/l: le furosemide doit être passé en IV

Mle L 21 ans Concernant le traitement des complications du syndrome néphrotique, quelle est la réponse exacte? 1. 2. 3. 4. 5. L’héparine est administrée à dose préventive si l’albumine est entre 25 et 30 g/l Une anticoagulation curative doit être mise en place si l’albumine est <20 g/l L’hypercholestérolémie massive du SN doit être prise en considération si le SN est durable Les deux meilleurs marqueurs d’efficacité du traitement diurétique sont le volume des OMI et le poids Au troisième jour de traitement par régime désodé et furosemide po, la perte de poids cumulée est de -0. 5 kg et la natriurèse à 25 mmol/l: le furosemide doit être passé en IV

Anticoagulation: En Pratique • AVK si alb<20 -25 g/l et -Protéinurie>10 g/24 h -IMC>35 -ATCD familiaux thromboembolique -Insuffisance cardiaque stade 3 -4 -Chirurgie orthopédique récente -Immobilisation prolongée • Héparine préventive si alb 25 -30 g/l et Fd. R précédents KDIGO 2011

Mle L 21 ans Concernant le traitement, quelles sont les réponses exactes? 1. 2. 3. 4. 5. La corticothérapie comme traitement d’attaque doit être instaurée pour une durée minimale de 4 semaines La corticothérapie orale administrée un jour sur 2 à la posologie de 2 mg/kg/j permettrait de réduire le risque de rechute et d’obtenir une rémission plus rapide Le taux de rémission complète après une première poussée est d’environ 80% En cas de rechute le traitement par MMF est le traitement de première intention J’attends 4 semaines sans traitement pour une éventuelle rémission spontanée

Mle L 21 ans Concernant le traitement, quelles sont les réponses exactes? 1. 2. 3. 4. 5. La corticothérapie comme traitement d’attaque doit être instaurée pour une durée minimale de 4 semaines La corticothérapie orale administrée un jour sur 2 à la posologie de 2 mg/kg/j permettrait de réduire le risque de rechute et d’obtenir une rémission plus rapide Le taux de rémission complète après une première poussée est d’environ 80% En cas de rechute le traitement par MMF est le traitement de première intention J’attends 4 semaines sans traitement pour une éventuelle rémission spontanée

Corticoïdes: EBM N=31 25 mg/d → M 6 Black DA, BMJ 1970

Rémission sous Corticoïdes Nakayama M, AJKD 2002

Corticoïdes: QD vs QOD Waldman M, CJASN 2007

Corticoïdes: En Pratique • Initiation du traitement: – 1 mg/kg/j (max 80 mg/j) – Jq rémission complète (mini 4 sem, maxi 16 sem) • Après rémission complète: – Baisse de 5 -10 mg/j par semaine – Durée totale de traitement > 6 mois KDIGO 2011

→ CAT Initiale Cattran DC, KI 2007

Rechutes, Dépendance, Résistance • Rémission complète: Pu < 0, 3 g/24 h (73 -95%) • Rechute: Pu > 3 g/24 h après rémission – 73% des patients rechutent – 44% > 1 rechute en 1 an – 29% > 4 rechutes en 1 an • Corticodépendance : (30%) – Rechute sous ttt ou < 4 sem après arrêt – Nécessité de poursuivre cortico pour maintenir la rémission • Corticorésistance: ø ↘ Pu après 16 sem (5 -27%) → Dg ? Waldman M, CJASN 2007 Meyrier A, Uptodate 2011

Rechutes • Full dose idem ttt initial si 1 re rechute • Rares rechutes: entretien faible dose si possible (15 mg QOD) Meyrier A, Uptodate 2011 Cattran DC, KI 2007

Rechutes PEC ? Cattran DC, KI 2007

En Résumé Hogan J, JASN 2013

KDIGO GN Guidelines - 2012 RTX ?

Cyclophosphamide: En Pratique • Indiqué chez rechuteurs multiples et cortico. R • CYC 2 mg/kg/j PO / 8 -12 semaines • Chez rechuteurs: induire RC avec GC, puis CYC, ou CYC seul d’emblée ? • Eviter CYC > 12 semaines et nouvelles cures

Ciclosporine: Qui traiter ? • Cortico résistant / dépendant • Après échec 12 semaines CYC ? • Rémission 70 -90% avec 3 -5 mg/kg/j Matsumoto H, Clin Nephrol 2001 Cattran DC, KI 2007

Ciclosporine: Durée ? • Risque de rechute et dépendance à la Cs. A si arrêt brutal après rémission complète, ou si durée ttt < 1 an • TTT prolongé > 2 ans puis décroissance progressive: rémission persistante sans GC 11 patients /14 et avec GC faible dose 3/14 • Si pas de rémission à M 6: pas d’intérêt à poursuivre Meyrier A, KI 1994 Cattran DC, KI 2007

Ciclosporine en association ? N=52 Eguchi A, NDT 2010 • 1 mg/kg/j prednisolone seule vs 0, 8 mg/kg/j + Cs. A ~2 mg/kg/j (Cible T 2 600 -800 ng/ml) • Rémission accélérée • Epargne GC…

HSF: Algorithme décisionnel HSF primitif subnephrotique Blocage SRAA 6 mois RSS HSF primitif Nephrotique ou Pu nephrotique Corticoide 4 -8 sem 1 mg/Kg/j (jsq 16 s) HSFd’adaptation HSF II Blocage SRAA RSS Ttt cause Si intolerance corticoide Pas de réponse ou evolutivité corticoresistance Rechute après remission Pas de réponse ou evolutivité corticodépendance Corticoide Au minimum et ciclosporine ciclo 3. 5 mg/Kg/j (to 115 -125) 4 à 6 mois Puis 24 mois si rémission Corticoide 4 -8 sem 1 mg/Kg/j En diminuant plus doucement discuter corticoide Endoxan po Ou MMF 1 g. X 2/j

Cas clinique N° 2 Mle C 39 ans ATCD • Notion d'hypertension artérielle en 1999 non traitée • Retard mental (sous curatelle ) • Un épisode d'hématurie macroscopique en 94 concomitant avec une infection urinaire basse • Troubles anxieux généralisés

Mle C 39 ans • En 2000: créatininémie à 70 µmol/l. Il n'existe pas d'étude du sédiment urinaire ou de protéinurie disponible. • Dyspnée d'effort avec orthopnée d'installation progressive en 02/2007 • 03/2007: A l'arrivée dans le service des urgences, elle présente une hypertension artérielle maligne (chiffres de diastolique à 140 mm Hg) avec signes d'insuffisance cardiaque gauche et une insuffisance rénale avec créatininémie à 450 µmol/l, protéinurie à 2 g/j, et microhématurie. • Absence de stigmate d'hémolyse ou de thrombopénie pouvant orienter vers une micro-angiopathie thrombotique aiguë, ANCA, C 3, C 4 normaux, reste du bilan immuno négatif, Ac antiphospholipides négatifs, IEPP normal, Ig. A normale. • Artériographie des artères rénales normales • PBR le 28/03/2007

Mle C 39 ans Hypothèses diagnostiques? 1. 2. 3. 4. 5. Vascularite rénale Microangiopathie thrombotique Néphropathie à Ig. A Purpura rhumatoide Néphropathie lupique

histologie et immunofluorescence 28 03 2007

histologie et immunofluorescence 28 03 2007 Ø 12 glomérules analysables Ø Proliférations cellulaire endocapillaire avec cellules inflammatoires au sein des lumières capillaires, prolifération extracapillaire sous forme de croissants sur 2 glomérules. Ø IF dépôts mésangiaux d’Ig. A

Mle C 39 ans Hypothèse diagnostique? 1. 2. 3. 4. 5. Vascularite rénale Microangiopathie thrombotique Néphropathie à Ig. A Purpura rhumatoide Néphropathie lupique

NIg. A secondaire: 10% des biopsies -HSPN -Cirrhose -LED -SPA Wyatt R Nejm 2013

Mle C 39 ans Sur la PBR (une réponse exacte)? 1. 2. 3. 4. 5. La seule constatation des dépôts mésangiaux prédominants en Ig. A suffit au diagnostic Les dépôts d’Ig. G sont associés aux dépôts d’Ig. A dans 90% des cas Les dépôts de C 3 et C 1 q sont évocateurs d’une néphropathie à Ig. A primitive En ME, il existe fréquemment une fusion des pédicelles dans les formes protéinuriques Quand elle est présente, la prolifération cellulaire mésangiale est généralisée et diffuse

Mle C 39 ans Sur la PBR (une réponse exacte)? 1. 2. 3. 4. 5. La seule constatation des dépôts mésangiaux prédominants en Ig. A suffit au diagnostic Les dépôts d’Ig. G sont associés aux dépôts d’Ig. A dans 90% des cas Les dépôts de C 3 et C 1 q sont évocateurs d’une néphropathie à Ig. A primitive En ME, il existe fréquemment une fusion des pédicelles dans les formes protéinuriques Quand elle est présente, la prolifération cellulaire mésangiale est généralisée et diffuse

Mle C 39 ans Concernant la néphropathie à Ig. A, une seule réponse est fausse 1. 2. 3. 4. 5. Les quatre lésions retenues dans la classification d’Oxford sont l’hypercellularite mésangiale, l’hypercellularité endocapillaire, la sclérose segmentaire et la FIAT Les formes rapidement progressives et celles non protéinuriques ont été exclus des biopsies colligées pour établir la classification d’Oxford Les 3 lésions histologiques M, S et T sont significativement associées à un déclin de la fonction rénale L’hypercellularité endocapillaire (E) est indépendamment associée au déclin de la fonction rénale Dans les études de confirmation, la lésion la plus péjorative pour l’évolution de la fonction rénale est T

Mle C 39 ans Concernant la néphropathie à Ig. A, une seule réponse est fausse 1. 2. 3. 4. 5. Les quatre lésions retenues dans la classification d’Oxford sont l’hypercellularite mésangiale, l’hypercellularité endocapillaire, la sclérose segmentaire et la FIAT Les formes rapidement progressives et celles non protéinuriques ont été exclus des biopsies colligées pour établir la classification d’Oxford Les 3 lésions histologiques M, S et T sont significativement associées à un déclin de la fonction rénale L’hypercellularité endocapillaire (E) est indépendamment associée au déclin de la fonction rénale Dans les études de confirmation, la lésion la plus péjorative pour l’évolution de la fonction rénale est T

• 265 pts, suivi médian 5 ans • Reproductibilité • Prédiction Mais… • Rétrospectif • Profils extrêmes exclus… Kidney Int 2009

Mais… • les critères histologiques restent moins liés au pronostic que les critères cliniques • Il existe une discordance entre les critères clinicobiologiques et histologiques Alamartine CJASN 2011

Mle C 39 ans • La patient bénéficie d’un protocole pozzi et du triatec est débuté à 7. 5 mg/J. • La créatinine diminue progressivement à 130µmol/l. • Elle revient, 6 mois plus tard, pour un épisode d’hématurie macroscopique et une créatinine à 250µmol/l, une protéinurie à 1 g/24 h Renouveler vous la PBR?

Mle C 39 ans Selon les recommandations 2012 pour le traitement de la néphropathie à Ig. A? 1. 2. 3. 4. 5. Si la protéinurie est >1 g/24 h, le blocage du SRAA par IEC ou sartan est systématique, adapté sur la tolérance en terme de pression artérielle Afin de contrôler la protéinurie, le blocage du SRAA par IEC ou Sartan peut justifier de dépasser la posologie maximale habituel En cas de protéinurie persitante malgré IEC ou sartan, le double blocage du SRA par IEC et sartan est recommandé Si la protéinurie est >1 g/24 h, l’objectif de PA est <125/75 mm. Hg Une corticothérapie de 6 mois est proposé, si la protéinurie persiste >1 g/24 h après 3 mois à 6 mois de traitement par IEC ou sartan avec contrôle de la PA, si et seulement si le DFG est >à 50 ml/min/1, 73

Néphropathie à Ig. A Glomérulopathie la plus fréquente 20 -30% auront une IRT dans un délai de 20 ans Wyatt R Nejm 2013

Maîtriser la protéinurie Reich Jasn 2007

Maîtriser l’apport sodé Konishi Y HTA 2011

Essai de POZZI Lancet – 10 ans après Pozzi Jasn 2004

KDIGO GN Guidelines - 2012

Arbre Décisionnel

Physiopathologie du Podocyte LGM HSF Greka & Mundel, Annu Rev Physiol 2012