Care ABC Advanced Bleeding Frmacos que inducen hemorragia

Care ABC Advanced Bleeding Fármacos que inducen hemorragia C. von Heymann (modificado por F. Zaragozá)

ABC Care Guión Advanced Bleeding § Farmacología de: - Heparina no fraccionada (HNF) - Heparina de bajo peso molecular (HBPM) - Hanaparoide - Hirudina - Fondaparinux § Algoritmo para el tratamiento de las hemorragias inducidas por estos fármacos © TPWG May 2004 2

Farmacología ABC Care Heparina No Fraccionada (HNF) Advanced Bleeding § Glucosaminoglucanos sulfatados - Peso molecular 3 -30 k. Da § Sitio activo de unión: secuencia de cinco monosacáridos - Secuencia pentasacarídica § Biodisponibilidad: 60% tras administración i. v. § Vida media: 60 minutos § Eliminación: no está totalmente esclarecida - En parte: unión a la superficie endotelial (fagocitosis por SRE) - En parte: eliminación renal y hepática Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 245 © TPWG May 2004 3

Heparina No Fraccionada (HNF) Mecanismo de acción Care ABC Advanced Bleeding sitio 2 (heparina) Molécula de heparina Sitio activo sitio 1 (fibrinógeno) Trombina AT III Trombina § La heparina se une a la antitrombina - Complejo heparina-antitrombina - Cataliza la formación de complejos trombina-antitrombina § La heparina se une a la trombina por el sitio 2 © TPWG May 2004 4

Mecanismo de acción ABC Care Heparina No Fraccionada (HNF) Advanced Bleeding § Formación de los complejos heparina-antitrombina - la heparina incrementa en 1. 000 la afinidad de la antitrombina por la trombina - el efecto de la heparina es antitrombina dependiente § Los complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: - Trombina (FIIa) y FXa con un cociente 1: 1 - FIX, XI y XII § El efecto anticoagulante del complejo heparinaantitrombina es dosis dependiente Rosenberg ED, et al. In Hemostasis and Thrombosis 2001 © TPWG May 2004 5

Monitorización ABC Care Heparina No Fraccionada (HNF) Advanced Bleeding § Tiempo parcial de tromboplastina activada (TTPa) - Niveles terapéuticos de heparina: 0, 5 -1, 0 IU/ml prolongación de 2 a 3 veces del TTPa Rango: 30 -40 s (¡dependiendo del reactivo utilizado!) § Tiempo de trombina (TT) § Punto clave de monitorización: - Tiempo de coagulación activado (TCA) © TPWG May 2004 6

Antagonización del efecto de la Heparina ABC Care Heparina No Fraccionada (HNF) Advanced Bleeding § Clorhidrato de protamina: - Formación de un complejo inactivo protaminaheparina - 1 IU de clorhid. de protamina inhibe 1 IU de heparina (1 mg de protamina contiene 100 IU) - Riesgo: sobredosis de protamina - Inhibición de la formación de fibrina - Se traduce en una prolongación del tiempo de coagulación - Riesgo de hemorragia incrementado © TPWG May 2004 7

ABC Care Heparina No Fraccionada (HNF) Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HNFAdvanced Bleeding § Monitorización basal de TPTa y/o TCA § Administración de protamina según la dosis previa de HNF § Monitorización estricta de TPTa y/o TCA § Intentar la normalización del TPTa y/o TCA § Evitar dosis excesiva de protamina § Si persiste el sangrado a pesar de la normalización de los tests, valorar otra causa de sangrado (p. ej. , deficiencia de factores) § ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención! © TPWG May 2004 8

ABC Care Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Farmacología Advanced Bleeding § Glucosaminoglucanos - Peso molecular 4 -8 k. Da § Inhibición de FXa y FIIa - Cociente 2 -4: 1 § Biodisponibilidad: - 100% tras adminitración s. c. § Vida media: - 120 -240 minutos tras administración i. v. - 240 -480 minutos tras administración s. c. § Eliminación: - Fundamentalmente eliminación renal © TPWG May 2004 Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688 9

ABC Mecanismo de acción Secuencia pentasacarídica Care Heparinas de Bajo Peso Molecular (HBPM) Advanced Bleeding Factor Xa Heparina no fraccionada Antitrombina Trombina Heparina de bajo peso molecular Secuencia pentasacarídica Factor Xa Antitrombina © TPWG May 2004 Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 10

Mecanismo de acción ABC Care Heparinas de Bajo Peso Molecular Advanced Bleeding § Formación de complejos heparina-antitrombina - HBPM multiplican por 1. 000 la afinidad de la antitrombina por trombina - el efecto de HBPM es antitrombina-dependiente § Complejos heparina-antitrombina inhiben las proteasas: - FXa y trombina (FIIa) en una proporción 2 -4: 1 - FIX, XI y XII § Antagonización - El clorhidrato de protamina inhibe la actividad antitrombina de las HBPM - ¡No existe un antídoto específico frente a la acitvidad anti. FXa! © TPWG May 2004 Weitz JI N Engl J Med 1997; 337: 688; Holst J et al. Blood Coagul Fibrinolysis 1994; 5: 795 11

ABC Care Heparinas de Bajo Peso Molecular Algoritmo en sospecha de hemorragias inducidas por HBPM Advanced Bleeding § Monitorización basal de la actividad anti-Xa § Administración de plasma para restaurar los factores de coagulación necesarios (p. ej. FI, II, VII y IX) § Una dosis única de protamina para reducir la hemorragia puede resultar útil - ¡No existen datos en la literatura! § Monitorizar estrechamente la actividad anti-Xa § Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre - La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de la monitorización § ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica! © TPWG May 2004 12

ABC Care Heparina de Bajo Peso Molecular Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por HBPM Advanced Bleeding § Si el algoritmo de tratamiento anterior no es efectivo y persiste el sangrado crítico: - Se puede ensayar la administración de una única dosis de factor VII recombinante, aunque los resutados en la literatura son contradictorios - ¿Plasmaféresis? (experiencia sólo en un caso clínico) Ng HJ et al. Ann Hematol 2003; 82: 257; Chan S et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 760; Sabloff M, Wells PS Blood Coagul Fibrinolysis 2000; 11: 395 © TPWG May 2004 13

Farmacología y Monitorización ABC Care Danaparoide Advanced Bleeding § Glucosaminoglucanos - 85% heparan sulfato - Peso molecular 4 -10 k. Da § Inhibición de FXa y FIIa (proporción 22: 1) - También inhibe FIXa § Biodisponibilidad: 100% tras administración s. c. § Vida media: 25 h tras administración i. v. § Eliminación: - Fundamentalmente vía renal § Monitorización: actividad anti-FXa Barthels M, von Depka M. Gerinnungskompendium : Schnellorientierung, Befundinterpretation, klinische Konsequenzen 2003, 246 © TPWG May 2004 14

Sistema intrínseco Advanced Bleeding Sistema extrínseco contacto con superficies extrañas FXII ABC Care Inhibición de FXa y Trombina por Danaparoide “Cascada” Modelo de Coagulación Lesión vascular promueve la Expresión del factor tisular (FIII) FXIIa FXI FX FXIa FIX FVIII FIXa FVII Ca 2+ PL FVIIIa FXa Ca 2+ PL FII Protrombina FXIII FVa FV FIIa Trombina Ca 2+ FXIIIa Ca 2+ FI Fibrinógeno Monómero fibrina Polím. fibrina (inestable) Polim. fibrina (estable) © TPWG May 2004 Mac. Farlane R Nature 1964; 202: 498 15

Danaparoide ABC Care Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por danaparoide Advanced Bleeding § Monitorización de base de la actividad anti-Xa § Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagulación (p. ej. FI, II, VIII, IX y X) § Monitorización estrecha de la actividad anti-Xa § Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre - La normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como marcador de monitorización § ¡Plasmaféresis en hemorragias muy graves! § ¡No existe un antídoto específico! § ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica! © TPWG May 2004 16

Farmacología ABC Care Lepirudina Advanced Bleeding § Polipéptido de 65 aa - Peso molecular 7 k. Da § Biodisponibilidad: 100% tras administración i. v. § Vida media: 60 -120 minutos § Eliminación: de forma inalterada por los riñones § ¡No existe antídoto! § Precaución: - La insuficiencia renal prolonga la vida media de eliminación a 60 h © TPWG May 2004 Hafner G et al. J Lab Med 2000; 24: 172; Vanholder R et al. Thromb Haemost 1997; 77: 650 17

Lepirudina Mecanismo de Acción Care ABC Advanced Bleeding Fibrinógeno sitio 2 (heparina) Heparina Hirudina 7 k. Da AT III Trombina HNF 12 k. Da Trombina Sitio activo sitio 1 (Fibrinógeno) Lepirudina § Bloquea el sitio activo y el sitio 2 de trombina - Evita la ruptura del fibrinógeno en monómeros de fibrina § Inhibe la trombina circulante y la unida al coágulo § A diferencia de la heparina su efecto no es antitrombinadependiente § Inhibe la activación plaquetaria mediada por trombina © TPWG May 2004 Kaiser B et al. Thromb Res 1996; 82: 257 18

ABC de acuerdo al modelo de coagulación en “cascada” Advanced Bleeding Sistema Extrínseco Sistema Intrínseco contacto con superficies extrañas FXII Care Lepirudina: Inhibición de Trombina Una lesión vascular promueve la expresión del factor tisular (FIII) FXIIa FXI FX FXIa FIX FVIII FIXa FVII Ca 2+ PL FVIIIa FXa Ca 2+ PL FII Protrombina FXIII FVa FIIa Trombina FV Ca 2+ FXIIIa Ca 2+ FI Fibrinógeno Monóm. Polím. de fibrina (inestable) Polím. de fibrina (estable) © TPWG May 2004 Mac. Farlane R Nature 1964; 202: 498 19

Farmacología ABC Care Fondaparinux Advanced Bleeding § Está formado por cinco monosacáridos sulfatados que poseen el sitio de unión activo de la heparina no fraccionada - Pentasacárido - Peso molecular 1, 728 Da § Bloqueo selectivo del FXa (no trombina) § Biodisponibilidad: 100% tras administración s. c. § Vida media: 17 -21 h § Eliminación: de forma inalterada por vía renal § Precaución: ¡La insuficiencia renal prolonga la vida media! © TPWG May 2004 Bauer KA Chest 2003; 124: 364 S 20

Algoritmo para el Sangrado probablemente causado por Lepirudina ABC Care Lepirudina Advanced Bleeding § Monitorización basal de TPTa y/o TCE (tiempo de coagulación con ecarina) § Administración de plasma fresco para restaurar la actividad suficiente de trombina § Considerar hemodiálisis con hemofiltros de altos flujos para acelerar la eliminación incluso en pacientes sin insuficiencia renal § Monitorización estricta de TPTa y/o TCE § Puede ser necesaria la monitorización de la función plaquetaria (p. ej. : PFA-100) § Valorar la administración de concentrados de plaquetas § Objetivo: normalización de TPTa (p. ej. 30”-40”) y/o TCE (p. ej. 40” 60”) según los métodos de laboratorio empleados § ¡Tener siempre presente que el sangrado puede tener una causa quirúrgica y precisar reintervención! © TPWG May 2004 Willey ML et al. Pharmacotherapy 2002; 22: 492 21

ABC Mecanismo de acción Advanced Bleeding Sistema intrínseco 1 2 AT III Care Fondaparinux Sistema extrínseco 3 AT III Fondaparinux AT III Xa Xa protrombina fibrinógeno trombina coágulo de fibrina © TPWG May 2004 Olson ST et al. J Biol Chem 1992; 267: 12528 22

Mecanismo de acción ABC Care Fondaparinux Advanced Bleeding § Fondaparinux se une a antitrombina e induce un cambio conformacional - Aumenta la afinidad de antitrombina por el factor Xa - La antitrombina se une al FXa e inhibe la activación de protrombina § Fondaparinux se desprende de la antitrombina y se une a otra molécula de antitrombina § El efecto de Fondaparinux es antitrombina-dependiente § ¡No existe un antidoto específico! § Monitorización: ¡actividad anti-Factor Xa! © TPWG May 2004 23

Fondaparinux Care Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux ABC Advanced Bleeding § Monitorización basal de la actividad anti-Xa § Administración de plasma para restaurar la actividad de los factores de coagualción - FI, II, VII y IX - Puede que sea necesario concentrados de fibrinógeno § Monitorizar la actividad anti-Factor Xa estrechamente § Objetivo principal: reducción de la pérdida de sangre - la normalización de la actividad anti-Xa puede utilizarse como monitorización § ¡Recordar siempre que la hemorragia puede tener una causa quirúrgica y requerir una intervención quirúrgica! © TPWG May 2004 24

Algoritmo en sospecha de hemorragia inducida por Fondaparinux ABC Care Fondaparinux Advanced Bleeding § Si el tratamiento descrito previamente falla y la hemorragia persiste, podría administrarse factor VIIa recombinante § El factor VIIa recombinante (90 µg/kg) revierte la fibrinolisis inducida por fondaparinux y el tiempo incrementado de formación de trombina en voluntarios sanos © TPWG May 2004 Bijsterveld NR et al. Circulation 2002; 106: 2550; Lisman T et al. J Thromb Haemost 2003; 1: 2368 25

ABC Care Conclusión Advanced Bleeding § La Protamina debe considerarse para revertir el efecto de la heparina no fraccionada § La Protamina podría revertir parcialmente el efecto de la HBPM § El r. FVIIa podría revertir la anticoagulación inducida por los inhibidores directos de la trombina § El r. FVIIa fue efectivo para reverir los efectos anticoagulantes de Fondaparinux en voluntarios sanos § El sangrado inducido por Danaparoide sigue siendo un problema debido a la ausencia de antídotos en la actualidad © TPWG May 2004 26

ABC Care MELAGATRÁN Y XIMELAGATRÁN Advanced Bleeding § Inhibidores de trombina § Dipéptidos § Indicaciones: § Isquemia cerebrovascular § Trombosis venosas profundas § Infarto de miocardio § Relación con argatrobán § Ventajas: escasez de interacciones © TPWG May 2004 27