Carcinoma Urotelial Avanado O Papel da Imunoterapia Carolina

Carcinoma Urotelial Avançado O Papel da Imunoterapia Carolina da Silva Cardoso Oncologia Clínica

Sem conflitos de interesse

Relevância Alta mortalidade do Carcinoma Urotelial avançado Diagnóstico mais frequente entre 75 e 84 anos de idade (apenas 2% são diagnosticados <45) Mais da metade dos pacientes não são candidatos à terapia com platina (ex: PS, comorbidades, etc) National Cancer Institute Surveillance, Epidemiology and End Results Program. SEER Cancer Stat Facts: Bladder Cancer. Rosenberg JF, Hoffman-Censits J. Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicenter phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909 -20

Relevância Pctes previamente tratados com terapia baseada em platina: SG em torno de 9 a 15 meses Taxa de resposta com QT 2ª linha em geral é < 20%, com mediana de SG de 6 a 9 meses Papel da imunoterapia em estadios mais precoces Rosenberg JF, Hoffman-Censits J. Powles T, et al. Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicenter phase 2 trial. Lancet 2016; 387: 1909 -20 Hafez N. Petrylak DP. Conld PD-L 1 prove to be na effective therapeutic target for bladder cancer? Immunotherapy 2015; 7: 1 -2

Papel da Imunoterapia 1976 – Dr. Álvaro Morales (Canadá) 1990 – Aprovação de BCG intravesical 30 -45% dos pacientes não respondem completamente >50% tem recorrência, com possibilidade para progressão para doença invasiva Daniel P. Tetrylak, MD. Immunotherapy: The wave of the future in bladder cancer? Clinical Genitourinary Cancer. June 2017. supl S 3 -13

Evolução da Imunoterapia Ipi + Nivo Vacinas Adoptive T-cells 1990 BCG 2011 Ipilimumab 2016 2017 Atezolizumab Nivolumab Pembrolizumab Avelumab Durvalumab

IMvigor 210 Estudo fase II CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina (coorte 2) Droga: Atezolizumab 1200 mg q 3 w 316 pacientes Estratificação por PD-L 1 (<1%, ≥ 1% e <5%, ≥ 5%) End point 1º: ORR Jean H. Hoffman-Censits, et al. IMvigor 210, a phase II trial of atezolizumab (MPDL 3280 A) in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (m. UC). J Clin Oncol 34, no. 2_suppl (January 2016) 355 -355.

IMvigor 210 Resultados: ORR 16% Resposta completa 7% Duração de resposta não alcançada no momento do follow-up de 17, 5 meses Mediana de SG 7, 9 meses Aprovação pelo FDA em 2016 OBS: IMvigor 211 Jean H. Hoffman-Censits, et al. IMvigor 210, a phase II trial of atezolizumab (MPDL 3280 A) in platinum-treated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (m. UC). J Clin Oncol 34, no. 2_suppl (January 2016) 355 -355.

Checkmate 275 Estudo fase II CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina Droga: Nivolumab 270 pacientes Estratificação por PD-L 1: ≥ 1% e ≥ 5% Prof Padmanee Sharma, MD et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (Check. Mate 275): a multicentre, single -arm, phase 2 trial. Lancet. Volume 18, No. 3, p 312– 322, March 2017

Checkmate 275 Resultados: Resp objetiva 52 (19, 6%) Melhor resposta global RC 6 (2%) RP 46 (17%) DE 60 (23%) PD 104 (39%) Duração de resposta NR (7, 43 – NR) Prof Padmanee Sharma, MD et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (Check. Mate 275): a multicentre, single -arm, phase 2 trial. Lancet. Volume 18, No. 3, p 312– 322, March 2017

Checkmate 275 Prof Padmanee Sharma, MD et al. Nivolumab in metastatic urothelial carcinoma after platinum therapy (Check. Mate 275): a multicentre, single -arm, phase 2 trial. Lancet. Volume 18, No. 3, p 312– 322, March 2017

Keynote 012 Estudo fase Ib CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina Droga: Pembrolizumab 10 mg/Kg q 3 w 27 pacientes com doença mensurável PD-L 1 + ORR 26% (11% RC e 15% RP) Duração mediana de resposta 10 meses Tanguy Y Seiwert , et al. Safety and clinical activity of pembrolizumab for treatment of recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck (KEYNOTE-012): an open-label, multicentre, phase 1 b trial. Lancet, Volume 17, No. 7, p 956– 965, July 2016

Keynote 045 Estudo fase III CA urotelial localmente avançado ou metastático Pós-QT com platina Droga: Pembrolizumab 200 mg q 3 w vs QT (Paclitaxel, Docetaxel ou Vinflunina) 542 pacientes PD-L 1 ≥ 10% End points primários: SG e SLP Joaquim Bellmunt, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015 -1026

Keynote 045 Resultados: Joaquim Bellmunt, et al. Pembrolizumab as Second-Line Therapy for Advanced Urothelial Carcinoma. N Engl J Med 2017; 376: 1015 -1026

Keynote 045 Atualização ASCO 2017 (Abstract 4501) Benefício de SG se mantém com follow-up longo SG mediana 10, 3 vs 7, 4 meses; HR 0, 7; P=0, 0004 SG 12 m (44, 4% vs 30, 2%) e 18 m (36, 1% vs 20, 5%) Maior ORR se mantem Duração de resposta maior para Pembrolizumab Duração de resposta mediana: não alcançada vs 4, 4 m Melhor perfil de toxicidade J Clin Oncol 35, 2017 (supple; abtr 4501)

Keynote 052 Estudo fase II CA urotelial localmente avançado ou metastático Pacientes inelegíveis à platina Droga: Pembrolizumab 200 mg q 3 w 370 pacientes (1ª análise aos 8 meses) PD-L 1 ≥ 10% End point primário: ORR 24% (RC 6%) A. Balar, et al. Pembrolizumab (pembro) as first-line therapy for advanced/unresectable or metastatic urothelial cancer: Preliminary results from the phase 2 KEYNOTE-052 study. Ann Oncol (2016) 27 (suppl_6): LBA 32_PR.

Keynote 052 Atualização ASCO 2017 (Abstract 4502) Clinicamente eficaz, com atividade antitumoral duradoura ORR 29% em todos os pacientes Benefício de todos os subgrupos Mediana de resposta ainda não alcançada Melhor perfil de toxicidade que as outras opções na 1ª linha Estratificação por PD-L 1 Pacientes com PD-L 1 ≥ 10%: ORR 51% J Clin Oncol 35, 2017 (supple; abtr 4502)

Aprovação FDA Durvalumab (anti PD-L 1) Resposta objetiva em 38% dos pacientes 15/16 pacientes que responderam tinham PD-L 1 + Avelumab (anti PD-L 1) JAVELIN fase Ib com 44 pacientes Resposta objetiva em 50% dos pacientes PD-L 1 + JAVELIN Bladder 100: fase III (em andamento) Durvalumab (Imfinzi) [news release]. Silver Spring, MD: US Food and Drug Administration; May 1, 2017. Apolo AB, Infante JR, Hamid O, et al. Safety, clinical activity, and PD-L 1 expression of avelumab (MSB 0010718 C), an anti-PD-L 1 antibody, in patients with metastatic urothelial carcinoma from the JAVELIN Solid Tumor phase Ib trial. J Clin Oncol. 2016; 34 (suppl 2 S; abstr 367).

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