Caractersticas y evolucin clnica de los pacientes con

Características y evolución clínica de los pacientes con CPNM portadores de la mutación de EGFR en progresión tras respuesta inicial a erlotinib Teresa Morán Bueno 1, Manuel Dómine 2, Ramón. Palmero 3, Adelaida García Velasco 4, Guillermo Alonso 5, Pilar Lianes 6, Montserrat Domenech 7, Andrés F Cardona 1, Mónica Boitia 1, Rafael Rosell 1 1 Hospital Universitari Germans Trias i Pujol, Badalona. 2 Fundación Jiménez Díaz, Madrid. 3 Hospital Duran i Reynalds, Barcelona. 4 Hospital Dr Trueta, Gerona. 5 Hospital Juan Canalejo, La Coruña 6 Hospital de Mataró, Barcelona. 7 Althaia, Manresa XII Congreso de la SEOM Barcelona, 21 -23 de Octubre de 2009

Introducción (I) q 2004: Tres grupos identifican la presencia de mutaciones somáticas en el dominio tirosín-quinasa de EGFR en pacientes con CPNM q Mayor incidencia de estas mutaciones en Asia (40%) respecto a EEUU y Europa (10 -20%) q Quimioterapia: TR 20 -35% y SG 10 -12 meses en pacientes con CPNM avanzado. q ITQ en pacientes portadores de mutaciones de EGFR: TR 25 -83% y SG 15 -27 meses. q Diferencias en resultados entre los diferentes estudios son atribiubles a: § § Análisis restrospectivo Diferencias en las características de los pacientes Método de detección de las mutaciones Condiciones de las muestras de tumores

Introducción (II) Análisis de mutaciones de EGFR y respuesta a ITQ como tratamiento inicial en pacientes con CNMP avanzado

Mecanismos de resistencia adquirida a ITQ EGFR T 790 M (~50% de casos) Sensibilidad a ITQ Resistencia a ITQ EGFR T 790 M EGFR ITQ EGFR XX ERK STAT ERK PI-3 K STAT PI-3 K Muerte celular p-AKT Otros mecanismos de resistencia ü ü ü ü MET ITQ PI-3 K Amplificación de MET (10 -20% de casos) Nuevas mutaciones (D 761 Y) Vía de IGFR-1 IL-6 Erb 3 HSP 90 SMO/ GLI 1 HEF 1 Supervivencia células tumorales p-AKT ERK STAT

Potenciales implicaciones terapéuticas q T 790 M: Inhibidor irreversible de TQ q T 790 M y MET combinación de fármacos q Amplificación de MET: inhibidor de MET q Otras causas de resistencia: § Inhibidor de HSP 90 más ITQ § Dasatinib más ITQ § Quimioterapia más ITQ § Cetuximab más ITQ § Inhibidor de IGFR 1 más ITQ

Pacientes y Métodos Población total (Cribado de las mutaciones de EGFR) N=2105 138 iniciaron tratamiento sin esperar resultado del análisis 18 fallecidos antes de iniciar tratamiento con erlotinib 23 por decisión de médico/ paciente Pacientes con mutaciones de EGFR N=350 Pacientes no elegibles para tratamiento con erlotinib* Pacientes elegibles para tratamiento con erlotinib N=54 N=296 *datos incompletos Patientes que no recibieron tratamiento con erlotinib 1 N=79 Pacientes tratados con erlotinib N=217 Pacientes con suero disponible para análisis de mutaciones gen EGFR en suero N=164 Pacientes evaluablespara respuesta N=197 Objetivo del subanálisis: Describir las carácterísticas clínicas y la evolución a tratamientos adicionales en 55 pacientes portadores de mutaciones de EGFR tras progresión a erlotinib. Pacientes evaluables para SLP y SG N=217 Pacientes evaluables tras progresión a Erlotinib N= 55 Pacientes con mutación de EGFR en suero N=97

Características de los pacientes

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) Tiempo a la progresión Mediana 8 meses (4. 1 -11. 8) Tiempo a la progresión (tras progresión a erlotinib) Supervivencia Mediana 27 meses (22. 9 -31. 1) Supervivencia desde inclusión en el estudio (SLADB)

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) de acuerdo al tipo de mutación Tiempo a la progresión N Mediana IC 95% p 19 35 8 5. 2 -10. 8 0. 63 21 18 11 3. 7 -18. 3 Supervivencia N Mediana IC 95% p 19 35 26 21. 8 -30. 2 0. 58 21 18 29 21. 8 -36. 2

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) de acuerdo al sexo Tiempo a la progresión Supervivencia N Mediana IC 95% p Mujeres 35 11 5. 8 -16. 2 0. 10 Varones 18 6 2. 5 -9. 4 N Mediana IC 95% p Mujeres 35 29 26. 2 -31. 8 0. 05 Varones 18 23 16. 4 -29. 6

Resultados: Evolución clínica en pacientes portadores de mutaciones de EGFR con progresión tras respuesta inicial a erlotinib (SLADB) de acuerdo a la toxicidad cutánea Tiempo a la progresión N Median a IC 95% p <2 25 11 5. 7 -16. 3 0. 16 2 28 6 1. 1 -10. 9 Supervivencia N Mediana IC 95% p <2 25 27 - 0. 12 2 28 26 14. 8 -37. 2

Conclusiones q. Los pacientes portadores de mutaciones de EGFR tienen una enfermedad con un comportamiento biológico diferente tras progresión a erlotinib q. Selección de estrategia terapéutica de acuerdo a mecanismo de resistencia q. Estudios clínicos específicos (QT; Terapias dirigidas…) son esenciales en esta población de pacientes q. Los inhibidores irreversibles de TQ constituyen un grupo terapéutico prometedor en estos pacientes q. El GECP ha diseñado estudios específicos de combinación de terapias dirigidas tras progresión a erlotinib en pacientes con CPNM portadores de las mutaciones de EGFR q. ESTUDIO TARZO (TARCEVA y VORINOSTAT) q. ESTUDIO BI 1200. 71 (TOVOK y SIROLIMUS)