Cancerul mamar Anatomie Anatomie Anatomie Ganglioni regionali sunt

Cancerul mamar

Anatomie

Anatomie

Anatomie Ganglioni regionali sunt consideraţi ganglionii ipsilaterali: • • axilari nivelul I – lateral de marginea laterală a pectoralului mic nivelul II – între marginile laterală şi medială ale pectoralului mic – ganglionul interpectoral Rotter nivelul III – medial de marginea medială a pectoralului mic – ganglionii apicali infraclaviculari mamari interni supraclaviculari

Epidemiologie

Epidemiologie • cel mai frecvent cancer la femei (peste 20% din cancerele femeii) • a doua cauză de mortalitate prin cancer (prima la femeie) • 1/3 din femeile diagnosticate cu cancer de sân mor de această boală

Factori de risc • Sexul (1% apar la bărbat!) • Vârsta înaintată (riscul se dublează la fiecare decadă până la menopauză) • APF – – naşteri • nulipare • naşteri după 30 ani ciclul menstrual • debut precoce • menopauză tardivă • Obezitatea • Dieta – – • grasă alcool Terapiile hormonale – – 30% creştere de risc după utilizare îndelungată a terapiilor de substituţie contraceptive orale • creştere mică a riscului • riscul revine la normal după întrerupere

Factori de risc • Expunerea la radiaţii • Afecţiunile mamare – – – • hiperplazie atipică carcinom intraductal in situ carcinom intralobular in situ Factorii genetici – – – 5 - 10% sunt familiale sau ereditare existenţa unor rude apropiate (mamă sau soră) cu cancer mamar creşte semnificativ riscul în 85% din cazuri sunt incriminate mutaţii ale unor gene (BRCA 1, BRCA 2) mutaţiile BRCA - risc crescut de cancer ovarian şi mamar mutaţiile BRCA se pot determina prin testare genetică, persoanele pozitive ar trebui să urmeze un screening agresiv

Patologie • carcinom ductal (aprox. 70 - 80%) – – – in situ invaziv forme cu prognostic mai favorabil (medular, mucinos / coloid, papilar, tubular) comedo inflamator • carcinom lobular (aprox. 10 - 15%) – in situ – invaziv • boala Paget • histologii rare – – tumoră Phyllodes limfom angiosarcom tumori metastatice (sân contralateral, cancer bronhopulmonar etc. )

Patologie • hormonodependente (60 – 70%) – au receptori de estrogen şi progesteron la nivel nuclear – prognostic mai bun, fiind sensibile la manipularea hormonală – determinarea receptorilor hormonali se face prin imunohistochimie • • procent celule pozitive (0 – 100%) intensitatea expresiei (slabă / moderată / intensă) • supraexpresie a receptorilor HER 2 (25 – 30%) – mai agresive ca evoluţie – determinarea receptorilor HER 2 se face prin imunohistochimie (0, 1+, 2+, 3+) sau FISH • gradingul histologic – se apreciază de către patolog prin evaluarea aspectelor de dezvoltare tumorală: pleiomorfismul nuclear, formarea de tubuli şi frecvenţa mitozelor – fiecare aspect se notează cu 1 – 3 puncte iar rezultatul final se însumează – G 1 (3 – 4 puncte), G 2 (5 – 6 puncte) sau G 3 (7 – 9 puncte)

Evoluţie naturală • CSE - cel mai frecvent afectat (aprox. 50% din cazuri) • Evoluție locală – – – – • Diseminare limfatică – – • invazia ganglionilor locoregionali – ganglionii axilari ipsilaterali, mai rar ganglionii mamari interni alte grupe ganglionare – supraclavicular, abdomino-pelvin, laterocervical etc. (tardiv) Diseminare hematogenă – – – • carcinogeneza – mai frecvent în celulele ductale din canalele galactofore hiperplazie displazie carcinom in situ microinvazie locală invazie în parenchimul mamar invazia structurilor anatomice adiacente - peretele toracic şi tegumentul apariţia metastazelor os, ficat, plămân, creier, piele metastaze osoase – osteosclerotice / osteolitice, interesează scheletul axial, evoluţie mai indolentă Decesul – datorită metastazelor sistemice, mult mai rar prin dezvoltarea locală a bolii

Carcinomul ductal

Carcinomul lobular

Semne şi simptome • • masa tumorală cu caracter dominant adenopatia axilară scurgerile mamelonare modificările tegumentului – – – îngroşat încreţit adâncit retractat “coaja de portocală”! • modificările mamelonului – retractat – escoriaţii perimamelonare – modificarea poziţiei mamelonului • • modificarea dimensiunii şi formei sânului durere / sensibilitate eritem leziune mamară persistentă

Detecţie precoce • Autoexaminarea mamară – – – – autoexaminarea lunară a sânilor şi axilelor poate depista modificări precoce ar trebui începută la 20 ani şi efectuată lunar premenopauzal – la 5 - 7 zile după debutul menstruaţiei postmenopauzal, în sarcină – în aceeaşi zi a fiecărei luni se examinează tot ţesutul mamar şi axila de ce evită femeile autoexaminarea? – teamă, ruşine, lipsă de informaţie

Detecţie precoce • Examinarea clinică – – efectuată de doctor sau o asistentă specializată anual pentru femeile peste 40 ani cel puţin o dată la 3 ani la femeile între 20 şi 40 ani mai frecvent la femeile cu risc

Detecţie precoce • Mamografia – femeile asimptomatice > 40 ani – mamografie anuală – cea mai importantă metodă de screening în cancerul mamar – poate detecta peste 85% din leziunile maligne mamare • mamografia normală nu exclude total posibilitatea existenţei cancerului – aproape jumătate sunt detectate într-un stadiu în care formaţiunea tumorală este prea mică pentru a fi palpabilă – mamografia digitală - mai performantă decât cea clasică • • • permite o stocare şi o transmitere de date între centre mai facilă doze mai reduse de radiaţie preţ mai ridicat – riscul asociat iradierii mamare prin mamografie - neglijabil • • 1 – 10 cancere mamare / 1 milion de investigaţii mai ridicat dacă expunerea se realizează la vârste tinere

Poziţionarea filmelor de mamografie

Formaţiuni tumorale – imagini mamografice

Calcificări

Investigaţii • Examen obiectiv • Biopsie • Examen histopatologic – – – • • tip de celulă malignă grading invazie (vasculară, perineurală) număr de ggl. excizaţi / invadaţi malign IHC – receptori de estrogen, receptori de progesteron, Ki 67, Her 2/neu hemoleucogramă teste funcţionale hepatice, renale CA 15 -3 Mamografie RMN mamar CT cap, torace, abdomen şi pelvis Scintigrafie osoasă

Tehnici de biopsie • Biopsia prin aspiraţie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA) – confirmă doar existenţa celulelor maligne • Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy) – ghidată ecografic, stereotactică – eficienţă de peste 90% în stabilirea diagnosticului – existenţa atipiilor indică necesitatea exciziei • Biopsia incizională – în tumori mari, inoperabile • Biopsia excizională – în tumori mici

Stadializare • Tumora • • T 1: < 2 cm T 2: 2 - 5 cm T 3: > 5 cm T 4: peretelui toracic(a), invazia pielii (b), ambele (c), mastită carcinomatoasă (d) • Nodulii limfatici • N 1: 1 -3 ggl. axilari, mobili • N 2: 4 -9 ggl. axilari, bloc adenopatic axilar şi/sau ggl. mamari interni • N 3: >10 ggl. axilari, ggl. supra- sau infraclaviculari • Metastazele • M 0: fără metastaze • M 1: cu metastaze

Stadializare Stadiul IIA T 0 -1 N 1 M 0 T 2 N 0 M 0 Stadiul I T 1 N 0 M 0 Stadiul IIIA T 0 -2 N 2 M 0 T 3 N 1 -2 M 0 Stadiul IIIB T 4 orice N M 0 Stadiul IIIC orice T N 3 M 0 Stadiul IIB T 2 N 1 M 0 T 3 N 0 M 0 Stadiul IV orice T orice N M 1

Prognostic Supravieţuirea la 10 ani • Stadiul 0 > 95% • Stadiul I 75 - 95% • Stadiul IIA 45 - 85% • Stadiul IIB 40 - 80% • Stadiul IIIA 10 - 60% • Stadiul IIIB 0 - 35% • Stadiul IIIC 0 - 30% • Stadiul IV < 5%

Prognostic • Vârsta • Stadiul TNM al tumorii – – • dimensiunea tumorii prinderea structurilor învecinate invazia ganglionilor axilari şi numărul de ganglioni invadaţi existenţa metastazelor la distanţă Statusul receptorilor – – hormonali HER 2 • Tipul histologic al tumorii • Invazia limfovasculară • Gradul tumoral • Alţi biomarkeri – – – Ki 67 euploidia ADN-ului tumoral şi procentul de celule în fază S mutaţia genei p 53

Tratament Depinde de stadiul şi tipul bolii • Chirurgie – conservatoare (lumpectomie) – radicală (mastectomie uni / bilaterală) – reconstrucţie • Radioterapie • Chimioterapie • Hormonoterapie • Terapii țintite • Imunoterapie

Lumpectomia • înlăturarea chirurgicală a tumorii • limita de siguranţă trebuie dovedită HP! • poate include evidarea axilară • se însoţeşte întotdeauna de RT • tehnica e cunoscută şi ca – biopsie excizională lărgită – chirurgie mamară conservatoare – cadrantectomie

Biopsia ganglionului santinelă • procedură chirurgicală conservatoare • înlătură un număr redus de ggl. , de obicei unul singur (ggl. santinelă) • dacă ggl. santinelă nu e invadat, se lasă axila neatinsă şi se înlătură tumora • dacă ggl. santinelă e invadat, se evidează de obicei axila

Tipuri de mastectomie cu prezervarea tegumentului (skin sparing) radicală modificată radicală

Mastectomia radicală modificată • înlăturarea întregului sân • înlăturarea regiunii areolare • înlăturarea nodulilor axilari • o singură incizie • muşchii peretelui toracic rămân neatinşi

Reconstrucţia mamară • mastectomie cu prezervarea tegumentului – refacerea masei mamare – • implant salin (cel mai frecvent) • ţesut “împrumutat” reconstrucţia areolei şi mamelonului • poate fi efectuată la momentul mastectomiei sau mai târziu • limitări – – – duplicatul sânului contralateral nu va fi perfect capacitate redusă de a imita consistenţa iniţială a sânului capacitate redusă de a imita lăsarea naturală a sânului nu se pot elimina total cicatricile de la biopsie / mastectomie nu pot fi restaurate senzaţiile areolare / mamelonare

Pre şi Post combinare de ţesut şi implant expander şi implant

Radioterapia • reduce riscul recidivei locale • indicaţii: − > 3 ganglioni pozitivi − invazie extraganglionară − tumoră > 5 cm − lumpectomie

Terapia sistemică • tipuri de terapie sistemică – – chimioterapia ţintită moleculară hormonoterapia imunoterapia • indicaţii – reduce riscul recidivei sistemice (metastaze) – reduce masa tumorală şi creşte timpul de progresie spre boala metastatică • poate fi neoadjuvantă / adjuvantă sau paliativă (în boala metastatică) • tipul de terapie şi evoluţia sub tratament depind de – – – mărimea tumorii histologie invazia perineurală / vasculară atingerea ganglionară prezenţa receptorilor de estrogen sau progesteron

Chimioterapia • regimul chimioterapeutic utilizat depinde de − stadiul bolii − indicele de performanţă − alţi factori de risc • combinaţii de 1, 2 sau 3 citostatice − EC (epirubicină şi ciclofosfamidă) − FEC (5 FU, epirubicină şi ciclofosfamidă) − taxani (paclitaxel, docetaxel) +/- antracicline − (doxorubicină, epirubicină) − capecitabină − doxorubicină lipozomală − vinorelbină

Terapia ţintită Terapia anti-HER 2 • Trastuzumab – – • Pertuzumab – – • anticorp monoclonal anti-EGF receptor (Her 2) doar 25 – 30% din paciente supraexprimă Her 2 şi pot beneficia de tratament adjuvant sau paliativ tratament unic sau în combinaţie cu chimioterapia (paclitaxel) anticorp monoclonal anti-HER 2 se leagă de alt epitop decât trastuzumab împiedică dimerizarea HER 2 -HER 3 și activarea intracelulară se administrează concomitent cu trastuzumab T-DM 1 (trastuzumab-emtansină) – anticorp monoclonal anti-HER 2 asociat cu o toxină (emtansina) – a doua linie de tratament după eșecul la trastuzumab +/- pertuzumab • Lapatinib – inhibitor de tirozin-kinază anti-HER 2 – a doua linie de tratament după eşecul la trastuzumab +/- pertuzumab Terapia antiangiogenică • Bevacizumab – anticorp monoclonal anti-VEGF – în combinaţie cu chimioterapia

Hormonoterapia Supresia producţiei glandelor endocrine • Agonişti Gn. RH – blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal opreşte sinteza de hormoni sexuali – analogi Gn. RH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin) • Inhibitori ai enzimelor producătoare de steroizi – scad dramatic producţia de estrogeni – inhibitori de aromatază steroidali (Exemestan, Formestan) – inhibitori de aromatază non-steroidali (Anastrozol, Letrozol) Blocada receptorilor steroizi cu antiestrogeni – blochează efectul hormonal la nivel periferic, în celula ţintă – Tamoxifen – Fulvestrant – blochează complet activitatea transcripţională a receptorului de estrogen – produce răspuns clinic după eşecul la tamoxifen

Urmărirea postterapeutică (follow-up) În primii 3 ani În anii 4 - 5 Anamneză, ex. clinic – la 3 luni Analize uzuale – la 3 luni CA 15 -3 – la 3 luni Rx torace – la 6 luni Echo abdominal – la 6 luni Ex. ginecologic – la 6 luni Mamografie – la 6 luni Scintigrafie osoasă – la nevoie Anamneză, ex. clinic – la 6 luni Analize uzuale – la 3 luni CA 15 -3 – la 6 luni Rx torace – la 12 luni Echo abdominal – la 12 luni Ex. ginecologic – la 12 luni Mamografie – la 12 luni Osteodensitometrie Din al 6 -lea an Ex. clinic, investigaţii paraclinice - anual