CANCERS BRONCHOPULMONAIRES Elham ATTIEH Service de Pathologie HtelDieu

CANCERS BRONCHOPULMONAIRES Elham ATTIEH Service de Pathologie Hôtel-Dieu de France Beyrouth - Liban Novembre 2007

CANCERS BRONCHOPULMONAIRES PLAN Classification de l’OMS Ø Epidemiologie Ø FDR Ø Classification TNM Ø Cancer bronchique epidermoide Ø CBPC Ø Adenocarinome pulmonaire Ø Carcinome a grandes cellules non differencie Ø PEC Ø Resultat du Tt Ø

CANCERS BRONCHOPULMONAIRES Ø La grande majorite des tumeurs primitives pulmonaires st des carcinomes a point de depart bronchique et st pr cette raison svt appeles carcinomes bronchiques

CANCERS BRONCHOPULMONAIRES Ø L’OMS distingue les k bronchiques a petites cellules (CBPC) et les k bronchiques non a petites cellules (CBNPC) qui renferment surtt: carcinomes epidermoides, adenocarcinomes, carcinomes a grandes cellules. Ø Cette classification schematique repose sur la probabilite de reponse de la tumeur aux protocoles therapeutiques disponibles de nos jours.

CANCERS BRONCHOPULMONAIRES Ø Les carcinomes a petites cellules ou carcinomes en “grains d’avoine” st des tumeurs neuroendocrines; ils representent 20% des k bronchiques. Ø Les k epidermoides: 30% des tumeurs bronchiques. Ø Les adenocarcinomes st des cellules glandulaires; 30. 7% des cancer bronchiques. Ø Les carcinomes a grandes cellules st de -en- diagnostiques; 9. 4% des k bronchiques

Classification histologique des tumeurs du poumon de l'OMS Ø Carcinome épidermoïde Papillaire À cellules claires À petites cellules Basaloïde Ø Carcinome à petites cellules Carcinome composite à petites cellules

Classification histologique des tumeurs du poumon de l'OMS Adénocarcinome Acineux Papillaire Carcinome bronchiolo-alvéolaire non mucineux (cellules de Clara/pneumocyte de type II) mucineux (cellules caliciformes) mixte mucineux et non mucineux Adénocarcinome solide Adénocarcinome avec sous-types mixtes Variantes : Adénome embryonnaire bien différencié Adénocarcinome mucineux ( «colloïde» ) Cystadénocarcinome mucineux Adénocarcinome à cellules en bague Carcinome à cellules claires Ø

Classification histologique des tumeurs du poumon de l'OMS Ø Carcinome à grandes cellules - Carcinome neuro-endocrine à grandes cellules - Carcinome neuro-endocrine composite à grandes cellules -Carcinome basaloïde -Carinome de type lymphoépithéliome -Carcinome à cellules claires -Carcinome à grandes cellules et rhabdoïde Ø Carcinome adénosquameux

Classification histologique des tumeurs du poumon de l'OMS Ø Carcinomes avec éléments pléomorphes, sarcomatoïdes ou sarcomateux -Carcinomes à cellules fusiformes ou à cellules géantes Carcinome pléomorphe Carcinome à cellules fusiformes Carcinome à cellules géantes -Carcinosarcome -Blastome pulmonaire Ø Tumeur carcinoïde -Carcinoïde typique -Carcinoïde atypique Ø Tumeurs des glandes bronchiques -Carcinome muco-épidermoïde Carcinome adénoïde kystique -Autres

CANCERS BROCHOPULMONAIRES Epidemiologie L’age: moy 60 ans. 70% des patients ont entre 50 et 70 ans au moment du diag. Ø Le sexe: en France le sexe ratio est 6/1 alors qu’il est de 2 a 3/1 aux EU Ø 1 ere cause de deces chez l’homme , 2 eme chez la femme. Ø En diminution chez l’homme v/s en augmentation chez la femme (augmentation de consommation de tabac) Ø Aux EU nb de femmes DCD du k pulm > a celui des deces par k du sein. Ø

CANCERS BROCHOPULMONAIRES FDR Ø Tabac+++ Ø Profession (chrome, nickel, arsenic, asbeste…) Ø Predisposition genetique

Differents stades du K pulm Ø Le stade indique le degre d’extention du k aux tissus avoisinants et aux autres organes. Ø Defini par le systeme TNM: l l l T: extention de la tumeur primitive N: absence ou presence de metastases ggaires M: absence ou presence de metastases a distance

Classification TNM Ø T Tumeur primitive l l TX: Tumeur primitive ne pouvant être évaluée ou tumeur prouvée par la présence de cellules malignes dans les crachats ou les sécrétions bronchopulmonaires mais non visibles aux examens radiologiques et endoscopiques TO: Pas de tumeur primitive retrouvée Tis: Carcinome in situ T 1: Tumeur ≤ 3 cm dans sa plus grande dimension, entourée par du poumon ou de la plèvre viscérale, sans signe d’envahissement plus proximal que la bronche lobaire (c. -à-d. pas dans la bronche souche)

Classification TNM l T 2: Tumeur ayant l'une des caractéristiques de taille ou d’extension suivantes : • • ≥ 3 cm dans son plus grand diamètre atteinte de la bronche souche, à ≥ 2 cm de la carène envahissement de la plèvre viscérale associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive qui s’étend à la région hilaire mais pas à l’ensemble du poumon

Classification TNM l T 3: • Tumeur quelle que soit sa taille avec extension directe soit à la paroi thoracique (y compris les tumeurs de l’apex), au diaphragme, à la plèvre médiastinale ou au feuillet pariétal du péricarde; • ou tumeur de la bronche souche située à moins de 2 cm de la carène sans l’envahir; • ou associée à une atélectasie ou à une pneumopathie obstructive intéressant l’ensemble du poumon

Classification TNM l T 4: • Tumeur quelle que soit sa taille envahissant soit le médiastin, le coeur, les gros vaisseaux, la trachée, l’oesophage, le corps vertébral, la carène; • nodule(s) satellite(s) séparé(s) dans le même lobe; • tumeur associée à un épanchement pleural malin

Classification TNM Ø N Ggs lymphatiques regionaux l NX: Atteinte ganglionnaire régionale ne pouvant être établie l NO: Aucune atteinte métastatique des ganglions régionaux l N 1: Métastases aux ganglions péribronchiques ou hilaires homolatéraux, y compris par extension directe l N 2: Métastases aux ganglions médiastinaux homolatéraux ou sous-carénaires l N 3: Métastases dans les ganglions médiastinaux controlatéraux, les ganglions hilaires controlatéraux, les ganglions scalènes homolatéraux ou controlatéraux, ou les ganglions susclaviculaires

Classification TNM Ø M Métastases à distance l l l MX: Atteinte métastatique ne pouvant être établie MO: Aucune métastase à distance M 1: Métastases à distance, y compris nodule(s) dans un autre lobe (homolatéral ou controlatéral)

CANCERS BROCHOPULMONAIRES Classification des sous-catégories TNM par stade Cancer occulte TX NO MO Stade 0 Tis NO MO Stade IA T 1 NO MO Stade IB T 2 NO MO Stade IIA T 1 N 1 MO Stade IIB T 2 T 3 N 1 NO MO MO Stade IIIA T 1 T 2 T 3 N 2 N 1, N 2 MO MO MO Stade IIIB T 1 -4 T 4 N 3 NO-3 MO MO Stade IV T 1 -4 NO-3 M 1

Le cancer bronchique epidermoide Macroscopie Ø = squamous cell carcinoma Ø Tumeur blanche ou grise et selon la severite de la fibrose, ferme avec deposition focale de charbon au centre avec retraction en etoile de la peripherie

Le cancer bronchique epidermoide Croissance intraluminale Ø Majorite survient chez les hoes; 90% ches des fumeurs Ø Localisation preferentielle ds une bronche lobaire ou segmentaire Ø Tumeur vegetante en chou-fleur obstruant +ou- la lumiere bronchique

Le cancer bronchique epidermoide Extension a la plevre avec necrose centrale Ø Progression ds la lumiere bronchique et envahissement de la sous muq et le tissu peri-bronchique Ø Qd tum periph, une necrose centrale est habituelle Ø Qd tum proximale, il s’y associe une pneumonie obstructive

Le cancer bronchique epidermoide Imagerie Ø Rx thorax: l l Ø Forme periph: nodule pulm solitaire (<3 cm) ou coe une masse (>3 cm) CT scan: l Ø Forme centrale: collapsus lobaire ou pulm entier + shift ipsilateral du mediastin Pr l’extention thoracique et les petits nodules PET scan: l Methode de choix pr recher les meta a l’exception des meta cerebrales qui necessitent une IRM

Le cancer bronchique epidermoide Cytologie Ø Fond necrotique avec debris cellulaires Ø Grandes cellules tumorales, larges noyaux irreguliers hyperchromatiques avec>= 1 petit nucleole, cytoplasme abondant

Le cancer bronchique epidermoide Cytologie Ø Les cellules tumorales st svt isolees et peuvent avoir differents aspects spindleshaped / tadpole shaped cells Ø Pfs elles forment des aggregats en flat sheets avec des noyaux fusiformes Ø Ds le K epidermoide bien differencie, le cytoplasme bien keratinise apparait jaune orange au papanicolaou

Le cancer bronchique epidermoide Extension Ø Forme centrale: l l Intraepitheliale ( in situ) croissance polypoide endobronchique Ø Forme peripherique: l Nodule solide a croissance endobronchique ou a extention intraepitheliale ou les deux

Le cancer bronchique epidermoide Extension Ø N. B. le k bronchique epidermoide est en general une tumeur ayant une aggressivite locale ( extention par contiguite). Les meta a distance st moins freq que ds l’adenocarcinome ou les autres formes histologiques du k pulm primitif mais la recidive post-op est plus freq ds le k epidermoide que ds les autres types.

Le cancer bronchique epidermoide Histopathologie Keratine et ponts intercellulaires Ø La tum se cract par l’existence de ponts intercellulaires, de keratinisation et de “perles” cornees. Ø Ces caract different selon le degre de differenciation: l l Proeminents ds les tum bien differenciees Focaux ds les tum peu differenciees

Le cancer bronchique epidermoide Sous-types Ø Variante papillaire bien differenciee Ø Variante a cellules claires Ø Variante a petites cellules Ø Variante basaloide Ø Variante sarcomatoide/carcinosarcoma

Le cancer bronchique epidermoide Sous-types Ø Variante papillaire bien differenciee: l Lesion papillaire intrabronchique avec peu ou pas d’invasion stromale et pratiquement sans necrose Ø Variante a cellules claires l Predominance de cellules a cytoplasme clair (accumulation de glycogene)

Le cancer bronchique epidermoide Sous-types Ø Variante a petites cellules l l Petites cellules tumorales avec keratinisation focale La distinction du k bronchique a petites cellules est difficile: ds la variante a petites cellules du k bronchique epidermoide, les noyaux st plus vesiculeux et ont des nucleoles dien definis, les nids tumoraux st plus limites, le stroma plus mature et il ya moins de necrose.

Le cancer bronchique epidermoide Sous-types Ø Variante basaloide: l l Clinique plus aggressive Proeminent peripheral palissading of nuclei Recemment, un type appele “alveolar space filling” est decrit par la presence de celules tumorales remplissant l’espace alveolaire sans causer de destruction Un autre type dit “expanding” cause la destruction des alveoles et forme 5%des k epidermoides Ø

Le cancer bronchique epidermoide Immunohistochimie Ø La majorite expriment la keratine de HPM, cytokeratine 5/6, et CEA Ø Plusieurs expriment keratine BPM Ø Peu expriment le TTF-1 (thyroid transcription factor-1) ou CK 7 (cytokeratine 7) Ø Autres marqueurs: involucrin, vimentin, EMA, HMF 6 -2, S-100 protein, leu-M 1

Le cancer bronchique epidermoide Pronostic Ø A un meme stade, la survie du k bronchique epidermoide est significativement sup a celle de l’adenok Ø Survie a 5 ans: l l 80 % pr le stade 1 (T 1 N 0 M 0) 70% pr l’adenok Ø De meme, entre 2 tum epidermoides, le pronostic est pire ds celle qui renferme le plus de necrose

Carcinome a petites cellules Ø = carcinome a cellules en “grains d’avoine” Ø 20% des k pulm Ø Majorite des hoes, moy d’age 60% Ø ≥ 85% st des fumeurs Ø Imp de le distinguer du CNPC car la PEC varie

Carcinome a petites cellules macroscopie Tumeur blanchatre, souple friable avec necrose etendue Ø Se localise generalement pres des voies aeriennes proximales (lesion centrale typiquement, occasionnellement en peripherie) Ø La tum est mal limite et s’etend ds la sous- muq et les tissus de connection.

Carcinome a petites cellules Ø L’extension endobronchique est ici bcp plus rare et lorsqu’il existe une obstruction bronchique, elle est generalement due a une compression extrinseque. Ø L’invasion des tissus et des lymphatiques est tres precoce et les relais ggaires hilaires et mediastinaux st inevitablement envahis; d’ou la stadification de cette tum en limite v/s extensive au lieu de l’utilisation de la classification TNM

Carcinome a petites cellules Clinique Ø Les symptomes refletent la localisation centrale de la tum et son extension locoregionale (paralysie des cordes vocales, rarement hemoptisie, stridor)

Carcinome a petites cellules Imagerie Ø Masse hilaire ou perihilaire avec ADP mediastinaux et collapsus lobaire.

Carcinome a petites cellules cytologie Ø Amas lache et irreg aussi bien que des cellules tumorales individualisees arangees d’une facon lineaire Noyaux moules uns sur les autres Ø Artefact d’ ecrasement des cellules Ø Rapport N/C eleve avec noyau ovoide et pfs irreg Ø Mitoses facilement vues Ø

Carcinome a petites cellules cytologie Ø Nucleole absent ou non visible; chromatine ss forme de grains fins ”sel et poivre” egalement disseminee Ø Le fond du prelev contient des corps apoptotiques et des debris necrotiques

Carcinome a petites cellules histopathologie Ø 3 sous-types selon la classification proposee par l’International Association for the study of lung cancer IASLC: l l l Small cell (classic) Mixed small cell / large cell combined

Carcinome a petites cellules forme classique Petites cellules arrondies ou ovalaires svt fusiformes Ø Noyaux hyperchromatiques finement granules Ø Nucleoles tres peu ou meme non visibles Ø Mitoses freq ( 60 mitoses/2 mm 2) Ø Rapport N/C eleve, noyaux moules uns sur les autres Ø

Carcinome a petites cellules forme mixte Ø Fausse denomination Ø Formee de cellules dont les caract nucleaires st similaires a ceux de la forme classique mais de plus grande taille

Carcinome a petites cellules forme combinee Ø 1 -3% Ø A les caract d’un carcinome a petites cellules mais en plus certaines caract mineurs(≤ 5%) soit du k epidermoide soit de l’adenok

Carcinome a petites cellules Immunohistochimie Ø 2/3: + pr CD 56, chromogranine et synaptophysin Ø <10%: - pr ts les marqueurs neuroendocrines Ø >90%: + pour TTF 1 Ø Positivite variable pr Leu 7, hystidine decarboxylase, NSE, keratine Ø De meme secretion d’ADH, ACTH a l’origine de syndromes paraneoplasiques

Carcinome a petites cellules pronostic Ø Ces tumeurs ont le plus mauvais pronostic de ttes les tum bronchiques bien qu’elles repondent le mieux a la CT; malheureusement, les rechutes precoces st tres freq.

Adenocarcinome pulmonaire Ø 50% des k pulm chez la femme (% moindre chez les hoes) mais en chiffre absolu il est plus commun chez les hoes. Ø Certaines etudes montrent qu’il devient le type le plus freq Ø Nait habituellement en peripherie du poumon ds petites bronches et les bronchioles avec predilection particuliere pour les cicatrices fibreuses anciennes (post TB par ex)

Adenocarcinome pulmonaire Ø Les adenok du poumon ne st pas aussi etroitement lies au tabagisme que les autres tumeurs pulm primitives. Ø Divise en 4 ss groupes histologiques: l l Acinaire Papillaire Bronchioloalveolaire Carcinome solide avec formation de mucus

Adenocarcinome pulmonaire imagerie Ø Nodule periph <4 cm Ø Rarement centraux Ø Rarement cavites Ø ADP hilaires moins freq Ø Image d’une pneumonie svt a la radio

Adenocarcinome pulmonaire cytologie Cellules individualisees ou arrangees en acini tridimentionnels, pseudopapilles, vraies papilles Ø Cytoplasme abondant cyanophilic Ø Ds la majorite, le cytoplasme est homogene ou granulaire. Ds d’autres il est vacuole “ foamy” Ø

Adenocarcinome pulmonaire cytologie Ø Noyau unique excentrique, Noyau unique excentrique rond ou ovalaire, minime irregularite nucleolaire Ø Chromatine finement granulee et meme dispersee ds les tum differenciees v/s hyperchromatique ds les tum pauvrement differenciees

Adenocarcinome pulmonaire macroscopie Ø Localisation en peripherie dans les regions sous pleurales Ø K blanc grisatre, bien limite bien qu’il existe des aspects spicules irreguliers Ø Aspect mucoide en cas de secretion abondante de mucine

Adenocarcinome pulmonaire histopathologie Principale carast histologique: develop selon une architecture glandulaire acineuse, les acini etant svt remplis de mucus Ø La tum declenche une reaction infl locale, de nbreux macrophages alveolaires st retrouves ds les alveoles du parenchyme pulm adjacent Ø

Adenocarcinome pulmonaire histopathologie Ø Carcinome bronchioloalveolaire N. B. le carcinome bronchioloalveolaire est un sous type rare d’adenocarcinome, qui peut se caract par le fait que les cellules malignes croissent le long de la paroi alveolaire.

Adenocarcinome pulmonaire histopathologie Carcinome bronchioloalveolaire Ø L’epithelium alveolaire est remplace par des cellules cylindriques serres a gros noyaux hyperchromatiques. Ø Les parois alveol st peu fibreuses et inflammatoires. Pas de destruction de l’architecture alveol.

Adenocarcinome pulmonaire Immunohistochimie Ø Marquage pour: -CEA -Cytokeratine de BPM -EMA -CK 7 -TTF 1

Carcinome a grandes cellules non differencie Ø Essentiellement un diag d’exclusion Ø S’applique aux tum qui n’ont pas l’aspect d’un K bronchique a petites cellules et qui n’ont ni une differenciation epidermoide ni une differenciation glandulaire Ø Pas de keratinisation, ni de ponts intercell. Pas de mucus intracytoplasmique

Carcinome a grandes cellules non differencie Ø Il s’agit essentiellement d’une tum periph volumineuse Ø Histologiquement les tum consistent en des nappes de cellules contenant un cytoplasme eosinophile abondant

PEC des tumeurs pulmonaires Ø CBNPC -chaque fois que possible, une intervention est realisee; celle-ci n’est malheureusement possible que ds <25% des cas (stades I, II et certains IIIA) - de +en+ on fait CT neoadj et adjuvante -therapeutique ciblee: Elotinib, Cetuximab

PEC des tumeurs pulmonaires Ø CBPC -CT -pfs RT

Resultat du Tt Ø Ds CBNPC, le resultat est conditionne par la resecabilite donc par l’extention de la tum

Survie à 5 ans en fonction du stade clinique (c) ou post-opératoire (p) des cancers bronchiques non à petites cellules (d'après C. Mountain, Chest 1997) Stades cliniques c. IA c. IB c. IIA c. IIB c. IIIA c. IIIB c. IV Stades post-opératoires p. IA p. IB p. IIA p. IIB p. IIIA % Survie à 5 ans 61 38 34 24 13 5 1 67 57 55 39 23

Resultat du Tt Ø Ds CBPC si limite a l’hemithorax: • • • survie moy 16 -20 mois 30% survie a 2 ans 6 -10% survie a 5 ans si dissemine au dela de l’hemithorax (stade IV): • Survie 8 -12 mois

La recherche aujourd’hui… Ø L’utilisation combinee de CT et de l’intervention chirurgicale ou de la RT se trouve au 1 er plan des preoccupations de la recherche clinique. Les etudes de bio moleculaire ont pour objectif de trouver des methodes de diag precoces et de nouvelles formes de Tt…

MERCI Novembre 2007