CANCER Y TERAPIA QUIMIOPREVENCION Milton J Crosby Granados

CANCER Y TERAPIA QUIMIO-PREVENCION Milton J. Crosby Granados Químico Farmacéutico M. Sc. /Ph. D. Profesor Asociado Departamento de Farmacia UNIVERSIDAD NACIONAL DE COLOMBIA Mayo, 2014

MEDICINA PREVENTIVA MEDICINA CURATIVA

PRINCIPIOS DE FARMACOTERAPIA

G LO O SI FI IA NEUROCIENCIAS BASE FARMACOLOGICA: AREAS DEL CONOCIMIENTO A IC M UI Q O BI GENETICA NA CI Q UI I ED M A IC Químico Farmacéutico Cuidado de la salud Toxicólogo Desarrollo de Medicamentos M Academia Industria Medicina Consejería BIOLOGIA MOLECULAR BIOLOGIA CELULAR

INHIBICION ENZIMATICA Vmax Enzima normal Inhibición competitiva, Vmax igual diferente Km Vi Inhibición no competitivo, Km igual diferente Vmax Km [S]

INHIBICION ENZIMATICA COMPETITIVA 1/V 0, s-1 M-1 Inhibición Competitiva -1/Km (no inhibida) Enzima no inhibida Baja concentración de inhibidor competitivo -1/Km (Inhibida) Alta concentración de inhibidor competitivo 1/Vmax (independiente de concentración de inhibidor) 1/[S], M-1

INHIBICION ENZIMATICA NO COMPETITIVA 1/V 0, s-1 M-1 Inhibición No Competitiva Enzima no inhibida -1/Km (Inhibida) -1/Km (no afectada por inhibidor) Baja concentración de inhibidor no competitivo Alta concentración de inhibidor no competitivo 1/Vmax (No inhibido) 1/[S], M-1

BLANCOS TERAPÉUTICOS POR CLASE BIOQUÍMICA Enzimas 47% GPCRs 30% DNA 1% Integrinas 1% Misceláneos 2% Canales Iónicos 7% Transportadores 4% Otros receptores 4% Receptor nuclear 4%

ENZIMAS BLANCO DE MEDICAMENTOS Kinasas 40% Proteasas 20% Fosfodiestearasas 12% Otras 4% Enzimas CYP 8% Zn-Peptidasas 16%

FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER ▪ Agentes Físicos ▪ Agentes Químicos ▪ Agentes biológicos Radiaciones Ionizantes (adiación U. V. / Rayos X /Radiación nuclear) Xenobióticos (Medicamentos / Aminas / Hidrocarburos aromáticos). Hormonas (Andrógenos / Progestágenos) Metabolismo oxidativo (Lípidos) Virus y Bacterias (HPV / HBV / HTLV / EBV / Helicobacter pylori / Mycobacterium tuberculosis)

INCIDENCIA DE CANCER NUMERO DE DIAGNOSTIOCOS COLON PANCREAS RECTO ESOFAGO ESTOMAGO VESICULA HIGADO INTESTINO DEGADO PERITONEO OTROS DIGESTIVOS

FACTORES DE RIESGO EN DESARROLLO DE CANCER Ocupación (Minería, Trabajo con metales pesados) Smoke Consumir tabaco Envejecimiento Humo de cigarrillo Infección Historia familiar Polución Exposición a radiación

FASES DEL CICLO DE DIVISON CELULAR Punto de control Punto de control

CANCER ASOCIADO A FACTORES PREVENIBLES Cigarrillo Sobre peso y obesidad Dieta Sedentarismo Profesional Viral Familiar Alcohol Radiación ionizante Prescripción de medicamentos Factores reproductivos Polución ambiental

COMPUESTOS CARCINOGENICOS CARCINOGENO DE ACCION DIRECTA CARCINOGENO DE ACCION INDIRECTA Cloruro de vinilo ß-propionolactona Benzo [a] pireno (3, 4 -benzopireno) 2 -Acetilaminofluoreno Etilmetano sulfonato (EMS) Dimetil sulfato (DMS) Dibenzo [a, h] antraceno Safrol 2 -Naftilamina Mostaza nitrogenada Dimetilnitrosamina Metil notroso-urea (MNU) Aflatoxina B Aspegillus flavus

CARCINOGENESIS QUIMICA Exposición humana Tipo de carcinógeno Enfermedad Cáncer de escroto Benzo [a] pireno Ahumado Cáncer Hepático Aspegillus flavus Aflatoxina B 1 Benceno Benzo [a] pireno Formaldehído Cigarrillo Acetaldehído Cáncer de seno y pulmón NNK 1, 3 butanodieno 4 -ABP

ACTIVACIÓN DE PRO-CARCINOGENOS POR METABOLISMO OXIDATIVO CYP-450 Oxidasa Citocromo p 450 Aflatoxina-2, 3 -Epoxido Carcinógeno conjugado a Guanina sobre el DNA

EFECTOS DEL METABOLISMO DE XENOBIOTICOS SOBRE LA FISIOLOGIA CELULAR Excreción Reacciones de fase II (Conjugación) Metabolito inactivo Oxidación Xenobiotico Oxidación/reducción Intermediarios reactivos Unión covalente a proteínas Reparación de DNA Unión covalente a DNA Reacción con O 2 Daño de DNA Radicales libres Citotoxicidad Neoantigenos Interacción con lípidos Mutación Promoción y progresión Inmunotoxicidad Malignidad Lipoperoxidación

PASOS EN EL DESARROLLO DE CÁNCER ASOCIADO A COMPUESTOS QUIMICOS Absorción agente químico Exposición HPA, NNK y otros carcinógenos Activación metabólica Persistencia Aductos de DNA Inducción de mutaciones y otras alteraciones: RAS, MYC, P 53, p 16, RB y otros genes importantes Detoxificación metabólica Cáncer Excreción Reparación de DNA Apoptosis

DESARROLLO TUMORAL Activación de factores Constitutivos • NF-kß • Genes supresores de tumores Sobre expresión de • Oncogenes. • HER 2. • Factores de crecimiento. • Receptor de factores de crecimiento • Factores de supervivencia • Ciclina D 1 • Metaloproteinasa. • Cicloxigenasa - 2. • Moleculas de adhesión. • Quimokinas. • TNF- Proliferación Transformación Células Normal Sobre expresión de Células Tumoral Invasión Crecimiento Tumoral Metástasis Tumoral

FACTORES ETIOLOGICOS DEL CANCER: MECANISMO ▪ Agentes físicos: Daño irreversible en material genético y otras estructura celulares - Entrecruzamiento - Rompimiento - Formación de radical libre

FACTOR DE RIESGO FISICO QUIMICO PROCESO DE FORMACION DE RADICALES LIBRES LUZ UV RADIACION IONIZANTE CIGARRILLO METABOLISMO DAÑO DNA Mitocondria INFLAMACION AIRE CONTAMINACION AMBIENTAL LEUCOCITOS

FACTORES ASOCIADOS A LA PRODUCCION DE RADICALES LIBRES ORIGEN ENDOGENO ORIGEN EXOGENO Cadena de transporte de Electrones mitocondrial Reacciones de autooxidación Radiación (Luz UV, Rayos-X, Rayos gamma) Ciclos redox Reacción citoromo CYP 450 Quimio-terapéuticos, químicos y medicamento Xantina oxidasa Toxinas ambientales Oxidasa NADPH Lipoxigenasa Prostaglandina sintetasa Inflamación Reacción oxidativa Macrófagos (Mieloperoxidasa) Dieta Comida a la brasa Metales de transición Cigarrillo

DAÑO DE LA RADIACION SOBRE EL DNA Rompimiento de puente de hidrogeno Rompimiento doble cadena Dimero de pirimidina Perdida de bases Entrecruzamiento DNA Substitución de bases Entrecruzamiento de Proteínas Rompimiento de cadena simple

EFECTO PATOLOGICO DE RADICALES LIBRES Envejecimiento Cáncer Artritis Infarto Aterosclerosis Asma Trauma Dermatitis RADICALES LIBRES Vasoespamo Hiperoxia Cataratogenesis Periodontitis Disfunción sexual Daño hepático Daño en retina

DAÑO POR RADICALES LIBRES Degradación de radicales libre (secuestrante) ENZIMAS INTRACELULARES ▪ Glutatión peroxidada ▪ Catalasa ▪ Superoxido dismutasa ANTIOXIDANTES ENDOGENOS Y EXOGENOS ▪Vitamina A ▪Vitamina C ▪Vitamina E ▪Cisteína ▪Glutatión ▪Selenio ▪Ceruloplasmina ▪Transferrina

RESPUESTA INFLAMATORIA Y CANCER Fosfolípidos de membrana Acido Araquidónico Lipoxigenasa Citocromo P 450 Cox-1 Cox-2 Constitutivo Inducible Leucotrienos Acido lipoxiaraquidonico A. hidroxi eicosatetraeinoicio PGES PGE 2 Suprime actividad antitumoral PGIS TXA 2, PGD 2, PGF 2 a PGI 2 Quimio-protector antimetastasico

RESPUESTA AL ESTRÉS AGUDO Estimulo Factores endógenos Factores exógenos Incremento en concentración de hormonas antagonistas (Glucagon, epinefrina, cortisol, Hormona de crecimiento, norepinefrina) Incremento en citokinas Metabolismo oxidativo Metabolismo no oxidativo Medicamentosormonas antagonistas (Glucocorticodies, catecolaminas) Nutrición parenteral Nutrición enteral Incremento en resistencia a insulina Adipocitokinas Resistina Adiponectina Híper-glicemia Aguda Otros Diálisis / CVVH Inmovilización

GLANDULA ADRENAL Y CONTROL DEL ESTRÉS Medula Adrenal Glándula Adrenal Córtex adrenal ESTRES Impulso nervioso Hipotálamo Liberación hormonal Riñón Neuronal Medula espinal Vaso sanguíneo Neuronal Medula Adrenal Epinefrina y norepinefrina ESTRES A CORTO PLAZO 1. 2. 3. 4. 5. Pituitaria anterior Glycogenolisis: incremento de glucosa sanguínea Incremento de presión arterial Incremento frecuencia respiratoria Incremento de rata metabólica Cambio de flujo sanguíneo, incrementado anormalidad y disminución de actividad digestiva y renal ACTH Mineralocorticoides Córtex adrenal Glucocorticoides ESTRES A LARGO PLAZO 1. Retención de sodio y agua 2. Incremento de volumen sanguíneo y presión arterial 1. Proteolisis y lipólisis, incremento de gluconeogenesis, incremento de glucosa sanguínea 2. Alteración de respuesta inmune

PREVENCION DEL CANCER Agentes para prevención primaria en el desarrollo inicial del cáncer, o para quimio prevención secundaria cuando se requiere prevenir la recurrencia de la enfermedad. Agentes para quimio prevención actúan por dos vías: (i) Bloqueando o metabolizando un carcinógeno, (ii) Actuando directamente sobre el tumor, para disminuir su crecimiento. Retinoles (Vitamina A). Integridad de mucosa, antioxidante Vitamina B 6 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición, pero no recurrencia.

ESTADOS DE LA CARCINOGENESIS Y OPOTUNIDAD DE INTERVENCION Pasos en Carcinogenesis Exposición ambiental/ Factores externos Formación de carcinógeno y absorción Tipo de Inhibidor que previene la formación /absorción de carcinógeno Agente bloqueante Reacción con blancos celulares, Daño de DNA, mutagénesis Agente supresor Manifestaciones neoplásicas

QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA Retinoles (Vitamina A). Integridad de mucosa, antioxidante Vitamina B 6 Recurrencia baja ( 10 meses), previene aparición, pero no recurrencia.

QUIMIOPREVENCION : CANCER DE VEJIGA Agentes con evidencia Clínica Agentes con evidencia Preclínica / Epidemiológica ▪ Vitamina A (Retinoides) ▪ Antibióticos ▪ Vitamina B 6 (Piridoxinas) ▪ Oltipraz ▪ Isotiocianatos ▪ Vitamina C ▪ Vitamina E (Tocoferoles) ▪ Estatinas ▪ NAIDSs ▪ DFMO Erik Busby et al. Chemoprevention for Bladder Cancer. The Journal of Urology. 2006

TRANSDUCCION DE SEÑAL Y EXPRESION GENICA TRANSDUCCION ATP AMPc RECEPCION Activación metabolismo Incremento actividad metabólica Na+/ H+ FACTOR QUIMOTACTICO Na+/ H+ RESPUESTA Expresión génica

FACTORES DE RIESGO EN CANCER DE PROSTATA 1. Procesos inflamatorios y oxidativos juegan un papel importante. 2. Sustancias anti-inflamatorios y antioxidantes contrarrestan el daño inducido por los procesos inflamatorios y oxidativos. 3. Carcinógenos provenientes de carne sobrecalentada inducen infamación crónica de prostata. 4. Uso de métodos alternativos de cocción para productos cárnicos e incremento en ingesta de vegetales minimiza el daño de los pro carcinógenos. 5. Azúcar es la principal fuente de energía y estimula producción de insulina, la cual esta asociada con incremento de riesgo de diabetes y cáncer de próstata.

QUIMIO-PREVENCION EN CANCER DE PROSTATA ▪ Licopenos Tomates / Patilla. ▪ Carnes rojas Estrés oxidativo; andrógenos (reducción). ▪ NSAIDs Celecoxib, aspirina (antioxidantes). ▪ Selenio Antioxidante y reducción de producción de andrógenos. ▪ Toremifeno Anti-androgenico; efecto estrogenico. ▪ Finestaride Inhibidor de 5 -Reductasa tipo 2 ▪ Dutasteride Inhibidor de 5 -Reductasa tipo 1 y 2 ▪ Estatinas Inhibidor de hidroxi-metilglutaril Co. A. Thompson, I. A. Chemoprevention of Prostate Cancer: Agents and Study Designs. The Journal of Urology. 2007

AGENTES BLOQUENATES Y SUPRESORES DE CARCINOGENESIS Procarcinógeno Detoxificación Secreción Agente retardante de cáncer Acido elagico Indol-3 -carbinol Sulforafano Flavonoides Activación metabólica Carcinógeno terminal Detoxificación Célula Normal Iniciación (1 -2 días) Promoción (> 10 años) Células preneoplásica Células neoplásica Progresión (> 1 años) Células iniciada Agente supresor de cáncer ß-Caroteno Curcuma Genisteina Resveratrol 6 -Gingerol Capsaicina Epigalocatequina

ESTRUCTURA DE COMPUESTOS QUIMICOS PRESENTES EN ALIMENTOS CON POTENCIAL QUIMIOPEVENTIVO

ESTRUCTURA DE MEDICAMENTOS UTILES EN QUIMIOPREVENCION DEL CANCER

EFECTO DE INHIBIDORES COX-2 EN CANCER DE COLON § Reducción en producción de PGE 2. § Disminución en adhesión celular. § Descenso la concentración de BCL 2. § Incremento en expresión en receptor TGFß 2 § Expresión de proteína E-cadherina

QUIMIOPREVENCION Y CANCER DE SENO Estado saludable Estado Precanceroso Estado Preclínico Estado Clínico Detección de tumor Iniciación Promoción < Prevención Progresión > < Quimio-supresión Respuesta a estimulo hormonal positivo o negativo > < Tratamiento

INHIBIDORES DE AROMATASA Sustrato para andrógenos Inactivadores esteroidales Examestano Formestano Androstenediona Inhibidores No-esteroidales Aminoglutetimida Letrozol Anastrozol

INHIBIDORES DE LA AROMATASA § Exemestane (Aromasin®) § Letrozole (Femara®) § Anastrozole (Arimidex®) § Inhibición síntesis de hormonas sexuales. § Disminuye la respuesta de la célula tumoral a estrógenos. § Detención del proceso de proliferación celular

AGENTES BLOQUEADORES DE RECEPTOR DE ESTROGENO ▪ Tamoxifen Efecto estrogenico (epitelio uterino) y antiestrogenico (epitelio mamario) dependiendo del tejido blanco. ▪ Raloxifeno Mayor seguridad y menor efecto estrogenico que tamoxifen. ▪ Activadores de síntesis de glutatión (GSH) N-acetil cisteina / Oltipraz

BIOSINTESIS Y METABOLISMO DE ESTROGENOS