Cancer og graviditet Gruppens medlemmer Berlac Janne Foss

Cancer og graviditet Gruppens medlemmer: Berlac, Janne Foss, Rigshospitalet Ersbøll Anne, Rigshospitalet Grønbeck Lene, Rigshospitalet Langhoff Roos Jens, Rigshospitalet Laursen Lone, Odense Nielsen Birgitte Bruun, ÅUH, Skejby Schmidt Maria Cathrine, ÅUH, Skejby Storgaard Lone, ÅUH, Skejby (tovholder) mail: lonestor@rm. dk Sørensen Morten Bek, Odense 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 1

Sidste år …

27 årig primigravida - ønsket graviditet • Uge 12 -13 Nattesved og feber op til 38, 5 • Uge 15+4 Normal obstetrisk ultralyd. • Hæmatologisk afd: B-symptomer (feber og nattesved), leverpåvirkning, hæmolyse, bipeni, splenomegali: • • Virusinfektion? Hæmolyse? Lymfom? Kongenital lidelse (hæmoglobinopati)?

• 15+5 MR helkrop bestilles - men afslås. Der tages Brucella antistoffer. • 15+6 Knoglemarvsbiopsi: malignt B-lymfom ej påvist. Aspirat til dyrkning (brucellose? ) • 16+0 Negativ Parvovirus. Positiv Ig. M for Ebstein Barr. Tiltagende peni. Forhøjet LDH, ALAT og alk phosphase • 16+1 Håber det er mononucleose – afventer PCR – fortsat febril op til 39, 9.

• 16+3 Afventer infektionsmedicinsk tilsyn – hvis ikke bedring – da MR. Tilsyn: Trods normale immunglobuliner må man udelukke: Leishmaniasis, Babesiose, Coxiella og Tularæmi, samt gentage bloddyrkninger. • 16+6 Uforandret medtaget. Rtg læger anbefaler gentagelse af UL af abdomen og evt punktur af forandringer i milt • 17+0 Fokale forandringer i milt og lever

• 17+3 Biopsier fra lever viser nekroser og inflammation. Farvning for EBV er negativ. Overflyttes til infektionsmedicinsk afdeling. Helkrop CT viser tumormasse centralt I abdomen, lymfekirtler bl. a. som konglomerat på halsen. • 17+6 Ultralydsvejledt biopsi til hastevurdering: nekrose og ganske få celler af anden oprindelse som ser maligne ud. • 18+2 Bede ØNH afdeling om fjernelse af hel lymfekirtel på halsen • 18+6 Fjernelse af lymfekirtel på halsen

• 19+0 Pt tiltagende kakektisk. Tilbydes ovarie resection forud for evt. Kemoterapi. • 19+2 PAD B-lymfom – yderligere klassifikation afventes. Får højdosis prednisolon. • 19+3 Pleuracentese 300 ml • 19+4 Pleuradrænage • 19+6 Laparoskopisk højresidig oophorectomi til nedfrysning

• 19+6 Diagnose diffust storcellet B-lymfom. Der er indikation for R-CHOEP-14 -behl med indskudt højdosis MTX. Stiler mod 1 måske 2 CHOEP behandlinger forud for MTX. • Reflex(ion)er – overvejelser – afbrydelse af graviditeten, hvornår?

• 19+6 Ascites drænage 2, 2 liter • 20+0 Der gives mifegyne. Trc 31. Der gives Rituximab samt Solumedrol. • 20+1 Tiltagende påvirket med ødemer, anæmi og lufthunger i siddende stilling trods ilt på næsekateter. En påbegyndt medicinsk abort afbrydes (livsfarligt + nye resultater af opfølgning af børn der har fået kemoterapi I 2. og 3. trimester)

• Kort cervix • Normale uterine og føtale flows • Regelmæssige kemoterapi-seancer • Tumor svinder – barnet vokser • Tilvækst - 25% - - 29% • Sectio planlægges til 33+1 for at kunne give højdosis MTX

• Sectio i uge 33+1 • Dreng på 1875 g som arter sig vel og ser normal ud (lidt stor næse efter morfar)

• Fortsætter kemoterapi med MTX • Får røntgenbehandling • Kontrol efter behandling: PET/CT viser metabolisk inaktiv restlymfom i abdomen • Ingen menstruation. Lav E 2 men ikke særligt forhøjede FSH LH. Får Vivelle dot 50 mikrog plaster

Efter fødslen • 6 mdr efter: • AMH umålelig; HSIL i smear • Portiobiopsier i. a. • 9 mdr efter: • AMH lav (stigende) • Smear i. a. • Genvinder pt. sin fertilitet?

Disposition • Anbefalingerne • Baggrundslitteratur • Teratogenicitet • Udredning ved cancer suspicio • Diskussion 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 15

• Paradigme skift indenfor håndtering af gravide med cancer inden for især: • diagnostikken og behandlingen • forløsningstidspunktet 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 16

Anbefaling: Behandling varetages i multidiciplinære teams (A rekom 1) obstetriker Onkolog og /eller hæmatolog Egen læge Den gravide neonatolog 16 -01 -2014 Udredende afd RTG, patoloigsk Cancer og graviditet Evt kirurg eller anden beh afdeling 17

Anbefalinger • Man bør gennemgå behandlingsmulighederne grundigt med den gravide og inddrage hendes familie. • I første trimester bør afbrydelse af graviditet omtales afhængig af cancer type 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 18

Anbefaling: • De fleste former for kemoterapi er sikre at bruge efter 1. trimester (rekom: II) • Såfremt det er sikkert - afvent kemoterapi til efter 1. trimester 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 19

Anbefalinger: forløsningstidspunkt • 2 -3 uger efter sidste kemoterapi, så både mor og barns knoglemarv genoprettes (rekom I evidens A) • Hvis muligt efter 35 -37. uge for at sikre maturt barn (II, A) 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 20

Anbefaling: • Ved udredning og staging sikkert at bruge: • • • Thorax RTG Knoglemarvs biopsi MR Kirurgi Undgå om muligt: CT og PET 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 21

Anbefalinger • Placenta sendes til patologisk undersøgelse for placenta metastaser. Pædiater og onkolog og /eller hæmatolog skal informeres ved positivt svar • Det ser ikke ud til at terapeutisk ab pro forbedre den maternelle overlevelse 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 22

Anbefalinger • Kirurgi i alle trimester er sikkert • Overlevelse for gravide ser ud til at være den samme som for ikke gravide 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 23

Cancer og graviditet Obstetrisk Guideline-møde 2014 Christiansminde d. 16 -18. januar. Maria Cathrine Schmidt Ph. D-studerende, Afd. Y, Aarhus Universitetshospital 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

BAGGRUND • HYPPIGHED: Sjældent! • 1/1000 fødsler • Dansk registerstudie bekræfter dette: 2426 patienter gennem 30 år sv. t. 89. 6 / 100. 000 • Stigende incidens på 2. 9 % pr. år, statistisk signifikant, korrigeret for alder. (Eibye S, Kjaer SK, Mellemkjaer L. Incidence of pregnancy-associated cancer in denmark, 1977 -2006. Obstet Gynecol 2013 Sep; 122(3): 608 -617. ) 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Malignt melanom Hyppigste cancertyper 3% 3% 13% Cervical cancer Mamma cancer 21% 3% Hjerne og CNS Thyroidea 4% 4% 20% 9% Hodgkins lymfom Non-Hodgkins lymfom 20% Ovarie Colorectal (Eibye S, Kjaer SK, Mellemkjaer L. Incidence of pregnancy-associated cancer in denmark, 1977 -2006. Obstet Gynecol 2013 Sep; 122(3): 608 -617. ) Andre 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Mulige problemstillinger • Risiko for både mor og barns liv må tages i betragtning • Kvinden afslår behandling af frygt for skade på barnet • Behandlende læge forsinker behandling af frygt for teratogenicitet • Behandlende læge giver ufuldstændig behandling • Obstetriker forløser prætermt • Manglende opmærksomhed på timing af forløsning i forhold til sidste kemoterapi (knoglemarvsdepression) • Behandling kan medføre infertilitet hos kvinden 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Evidens grad • … er lav! • Lav incidens medfører små retrospektive studier • Tilstandens karakter udelukker randomiserede forsøg • Tilsvarende kan eksperimenter på effekter kun baseres på dyreforsøg. Der er dog stor grad af evidens for nødvendigheden for, at mobilisere store tværfaglige teams i diagnosticering og behandling af kvinderne 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Gør vi som evidensen anbefaler? • Nej, desværre! • Flertallet anvender behandlingsstrategier, der ikke længere kan anbefales: • Afbrydelse af graviditet • Forsinket behandling af cancersygdommen • Iværksættelse af iatrogen præmatur forløsning (Han SN, Kesic VI, Van Calsteren K, Petkovic S, Amant F, ESGO 'Cancer in Pregnancy' Task Force. Cancer in pregnancy: a survey of current clinical practice. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2013 Mar; 167(1): 18 -23. ) 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Staging og risikovurdering • Billeddiagnostiske procedurer ved udredning og staging bør minimere eksponering for ioniseret stråling, hvis muligt • Thorax røntgen og mammografi med abdominal afskærmning er sikkert • MR kan bruges og er at foretrække frem for CT og PETscanning, der så vidt muligt bør undgås. • Knoglemarvsbiopsi er sikkert • Diagnostisk laparoskopi eller andre typer af kirurgi kan bruges 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Behandling 1. trim (-uge 12) 2. trim (uge 13 -26) 3. trim (uge 27 -40) Kirurgi Stråling mammae Stråling pelvis Kemoterapi Målrettet terapi Kristel Van Calsteren, MD Ph. D, Cancer and pregnancy – the new paradigm, Copenhagen, Nov 22 2013 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Behandling • Hvis muligt afventes behandlingsstart til 2. trim under skarp overvågning • Forsinkelse af relevant behandling ved aggressiv cancer kan true mors liv • Kemoterapi i 2. +3. trim giver ikke kongenitte malformationer. Små langtids follow-up studier viser ikke CNS-påvirkning • Optimalt forløsningstidspunkt for mor og barn ligger 2 -3 uger efter sidste kemoterapi. Koren G, Carey N, Gagnon R, Maxwell C, Nulman I, Senikas V. Cancer Chemotherapy and Pregnancy SOGC Clinical Practice Guideline. Journal of obstetrics and gynaecology Canada : JOGC = Journal d'obstetrique et gynecologie du Canada : JOGC March 2013; 288: 263 -278. 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Kureret – og hvad så? • Livet efter cancer? Bedre overlevelse nye overvejelser • Livskvalitet? • Højt informationsniveau lavt stressniveau • Tryghed og viden om behandlingsform mindre fortrydelse af behandlingsvalg • Potentielt graviditetsudfald / påvirket fertilitet Overordnet livsglæde • Grundig og gentagen information til kvinden og hendes familie Henry M, Huang LN, Sproule BJ, Cardonick EH. The psychological impact of a cancer diagnosed during pregnancy: determinants of long-term distress. Psychooncology 2012 Apr; 21(4): 444 -450. 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Hvad med fertiliteten? • Behandling med kirurgi, stråling og kemoterapi er behæftet med betydelig risiko for kvindens fertilitet • Vigtigt at kvinden modtager kvalificeret og specialiseret rådgivning om fertilitet parallelt med diagnostik og før iværksættelse af behandling med henblik på at træffe et informeret valg • Det bør være med i overvejelser, at pågående graviditet kan være patientens eneste chance for at få et barn Letourneau JM, Ebbel EE, Katz PP, Katz A, Ai WZ, Chien AJ, et al. Pretreatment fertility counseling and fertility preservation improve quality of life in reproductive age women with cancer. Cancer 2012 Mar 15; 118(6): 1710 -1717. 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

BAGGRUND OPSUMMERET: • Det kan gøres bedre! • Behandling skal udvise hensyn til 2 patienter • Udredning, staging og behandling bør tilrettes den specifikke cancer, men som hovedregel følge standard for behandling af ikke-gravide • Kompleksiteten af medicinske, etiske og psykosociale dilemmaer nødvendiggør sammensætning af multidisciplinære tværfaglige teams • Fokus bør ligge på optimering af udredning, behandling og graviditetsoutcome – såvel som fremtidig fertilitets overvejelser. • Kvalificeret, saglig og grundig information til patienten og hendes familie er nødvendigt for at patienten kan træffe et informeret valg 16/01/14 Obstetrisk Guidelinemøde 2014, Christiansminde

Teratogenicitet og transplacentær spredning

Teratogenicitet • Def: en eksponering der irreversibelt afficerer den normale vækst, struktur eller funktion hos embryonet eller fosteret under udvikling • Kongenitte malformationer: ses hos 1% til 3% af baggrundspopulationen • 2%-3% af alle malformationer menes at være associeret medicinsk behandling Hudson et al, JAMA 2003, Oeffinger et al. , N Eng J Med 2005, Mertens et al, J Clin Oncol 2001

Teratogenicitet • molekyler med vægt over 1000 Da krydser dårligt placentabarrieren • fedtopløselighed, polaritet, maternel- og føtal p. H, protein binding og maternel stofmetabolisme profil har indflydelse på et stofs evne til at pa virke den føtale udvikling. Hudson et al, JAMA 2003, Oeffinger et al. , N Eng J Med 2005, Mertens et al, J Clin Oncol 2001

De 3 faser Hudson et al, JAMA 2003, Oeffinger et al. , N Eng J Med 2005, Mertens et al, J Clin Oncol 2001

De 3 faser

neonatal outcome: kort sigt Studie N outcome Cardonick E et al, 2010, cancer journal Mammae C: N=104 GA: 20, 4 +/-5, 4 uger 8% IUGR, 1% abruptio, 3% malformation, 3% knoglemarvsdepression, 1 barn døde 1 år gammel svær autoimmun sygdom Cardonick and Iacobucci, 2004, Lancet Oncology Review, 1966 -2004, N=376 5% IUD (3 hæma cancer) 9/11 af malformationer 1. trimester eksponering, 7% IUGR, 5% pretærm, 4% forbigående neonatal knoglemarvsdepression Ring et al, J Clin Oncology N=28 3, 6% ab spon, 32% pretærm (4% spon, 28% iatrogen) Van Calsteren et al, J. Clin. onko, 2010 N=215 1998 -2008, Mamma c: 46% Hæmatologiske: 18% Dermatologiske: 10% 2, 3% ab spont, 14% afbrudt grav, 56% behand under graviditet, resten PP, 54, 2% iatrogen preterm Ingen øgning i malformationer Peccatori et al, Breast Cancer Res Treat 2009 N=20 (epirubicin weekly) Polycystiske nyre: 1, tid preterm: 1 2 år efter alle normalt udviklet info fra forældre N= 57 Præeclampsia IUGR (n=1), Cancer og graviditet Down(n=1), klumpfod (n=1), 16 -01 -2014 Hahn et al, Cancer 2006 41

neonatal outcome: kort sigt 16 -01 -2014 Studie N outcome Cardonick E et al, 2010, cancer journal Mammae C: N=104 GA: 20, 4 +/-5, 4 uger 8% IUGR, 1% abruptio, 3% malformation, 3% knoglemarvsdepression, 1 barn døde 1 år gammel svær autoimmun sygdom Cardonick and Iacobucci, 2004, Lancet Oncology Review, 1966 -2004, N=376 5% IUD (3 hæma cancer) 9/11 af malformationer 1. trimester eksponering, 7% IUGR, 5% pretærm, 4% forbigående neonatal knoglemarvsdepression Ring et al, J Clin Oncology N=28 3, 6% ab spon, 32% pretærm fødsel (4% spon, 28% iatrogen) Van Calsteren et al, J. Clin. onko, 2010 N=215 1998 -2008, Mamma c: 46% Hæmatologiske: 18% Dermatologiske: 10% 2, 3% ab spont, 14% afbrudt grav, 56% behand under graviditet, resten PP, 54, 2% pretærm (89% iatrogen) Malformationer som baggrundsbefokning Peccatori et al, Breast Cancer Res Treat 2009 N=20 (epirubicin weekly) Polycystiske nyre: 1, tid preterm: 1 2 år efter alle normalt udviklet Cancer og graviditet info fra forældre 42

Neonatal outcome: senfølger. Kun få studier 16 -01 -2014 Studie N Outcome Aviles og Neri, Clin Lymphoma, 2001 N=84, follow up: 18, 7 Normal biometri, år (6 -29 år). neurologisk og IQ Hæmatologiske cancer, Aviles et al, Ann Oncol, 2006 N=81 (anthracykliner), follow up 18, 7 år (629) Normal fysisk undersøgelse, normal ekkocardiografi hver 5. år. Mathelin et al. Eur J Obstet Gynecol 2005 N=4 Follow up: 1, 3½, 11 og 17 år Normal fysisk, neurospykologisk og hæmatologisk undersøgelse. Normal IQ Aman F et al, Lancet oncology, 2012 Multicenter obser studie, interim analyse N=70 Follow up: 18 år Kognitiv undersøgelse lavere for preterme, Normal: hjerte, hørelse, generel helbreds undersøgelser 43 Cancer og graviditet

Transplacentær spredning

Transplacentær spredning • Sjældent forekommende, men formentlig underrapporteret • Skyldes formentlig en filtrering og phagocytose fra syncytiotrophoblast i de villøse rum i placenta samt et immunologiske beredskab hos fostret.

Transplacentær spredning • Risiko for væksthæmning og præmaturitet overstiger langt risikoen for cancer i den nyfødte • Tilstedeværelsen af maligne celler i placenta alene er 3 -5 gange så hyppigt som samtidig tilstedeværelse af sygdom hos barnet

Transplacentær spredning • Risiko faktorer for føtal sygdom er: cancer typen og cancer stadiet hos moderen • Højeste risiko for føtal sygdom ses hos: malignt melanom, hæmatologiske cancerformer og lunge cancer • Transplacentær vækst er udtryk for dissemineret sygdom hos moderen.

Transplacentær spredning Type of cancer No cases Placental disease Foetal disease Melanoma 28 25 6 breast 14 14 0 lung 13 11 3 leukemia 10 7 3 lymphoma 7 7 3 GI 9 9 1 Sarcoma 8 8 0 Head/neck 3 3 1 ovarian 2 2 0 cervical 1 1 0 adrenal 1 1 0 total 97 89 0 Schlag P, Senn HJ, Gallen S editors. Cancer and Pregnancy; Chapter: Metastatic involvement of placenta and foetus in prenant women with cancer. usa: Springer; 2008

Udredning af gravide på mistanke om cancer • Diagnosen bliver ofte forsinket, idet symptomerne ofte ligner graviditetsgener. • Ofte behandles gravide dårligere end ikke-gravide: • Forsinkelse i undersøgelser: rtg af thorax, diagnostiske laparaskopi, MR skan, o. lign 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 49

Specifikke symptomer • Tumorer i brystet eller axillært: Ultralyds undersøgelse og biopsi samt mammografi er sikkert • Hudforandringer: malignt melanom er den hyppigste cancer blandt danske kvinder • Vedholdende vaginal blødning skal undersøges med GU og kolposkopi. • Kolposkopi bør udføres på afdelinger der behandler cervix cancer. 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 50

Specifikke symptomer: • forstørrede lymfeknuder: bør biopteres, røntgen af thorax og blodprøve • Knoglemarvs biopsi ved B-symptomer (feber, nattesved og vægttab) • Persisterende rektal blødning eller passage af væv per rectum ifm. fødsel er alvorlige symptomer: kan give mistanke om colorectal cancer bør altid udredes grundigt. 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 51

Udredning: • Sigmoideoskopi er indikeret hos gravide til udredning af rektal blødning, mistanke tumor eller striktur. • Coloskopi kan overvejes i andet trimester ved bydende indikation. Dog begrænsede data og mindre viden om coloskopi hos gravide, især i første og tredje trimester 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 52

Udredning: • Cervix cancer suspicio: Diagnosen stilles i graviditeten som hos ikke-gravide ved hjælp af KBC og evt. konisation. • Ovarie cyster: Ultralydskriterier for malignitet er som hos ikke-gravide. • Ca 125, alfa-føtoprotein, HCG og inhibin fluktuerer i graviditeten og kan ikke bruges som tumormarkører 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 53

Take home message • Forløsningstidspunkt efter 35 -37 • Kemoterapi kan anvendes efter 1. trimester • Gravide skal behandles og udredes som ikke-gravide • Det går børnene godt 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 54

Europæisk netværk: ESGO’s Task force group: Cancer in Pregnancy • Repræsentant i Danmark: • Karina Dahl, Onkolog • Tilladelse fra Datatilsynet: • Indhenter CPR nr • Går ind i E-journal via forsker adgang og taster ind anonymt i Europæisk database • Frederick Amant, gynekolog fra Belgien er leder. • Cancer in Pregnancy 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 55

Diskussion • Tidligere cancer og graviditet – skal det med i guideline? • Strålebehandling skal det med? • Dansk obstetriker med interesse • Links til enkelte cancer gruppers guideline, eks Dansk Melanom Gruppe 16 -01 -2014 Cancer og graviditet 56