Cancer du sein facteurs pronostiques et prdictifs SFCP

Cancer du sein : facteurs pronostiques et prédictifs SFCP PONT A MOUSSON 19 septembre 2008 Docteur Elisabeth LUPORSI Centre Alexis Vautrin Vandoeuvre les Nancy e. luporsi@nancy. fnclcc. fr

Différents types de facteurs pronostics … De la tumeur : taille, grade, micrométastase évaluation moléculaire… Des caractéristiques de l’individu : âge, caractère ménopausé… Du traitement local : conservation De la chimiothérapie adjuvante De la toxicité Des séquelles …

Différents types de facteurs prédictifs… De la tumeur : micrométastase, évaluation moléculaire Du traitement local : conservation Du traitement général: de l’hormonsensibilité, de la chimiothérapie Des traitements spécifiques en particulier ciblés Du choix et de la durée du traitement mais aussi prolongation: par exemple l’ hormonthérapie De la toxicité Des séquelles radioinduites De l’amélioration de la qualité de vie De la 1 ere ligne métastatique Du cancer controlatéral Du 2ème cancer …

Les différents facteurs Facteurs validés Pronostiques ge N T en cours Nde validation à évaluer grade RH her 2 UPA PAI 1 21 gènes 70 gènes p 53 Prolifération sous types moléculaires Prédictifs RE Her 2 p 53 Prolifération Topo 2 Map Tau, bcl 2 pharmacogénétique

Un peu de méthodologie

Prognostic and / or predictive factors (e. g. , for response) 60% Prognostic 40% 20% 0% Standard Factor present Factor absent Predictive New Prognostic and predictive

Standardisation des phases d’évaluation Hypothèse : Cible moléculaire potentielle Phase 1 Objectif : Acteur(s) Méthodes : : caractérisation et mesure de la cible : définition de la méthode analytique laboratoire de recherche étude de faisabilité Phase 2 Phase 3 Objectif : Acteur(s) Méthodes : : standardisation, contrôle laboratoire expert étude pilote Objectif Acteur(s) : : Méthodes : Objectif : Acteur(s) Méthodes : : utilité clinique réseau de laboratoires et groupes cliniques études rétrospectives, métaanalyses Phase 4 valeurs pronostique et/ou prédictive groupes cliniques essai prospectif dédié

Utilité et Preuve Utilité clinique +++ - Critère spécifique de la décision Niveau de preuve Niveau I (LOEI) clinique - Standard dans la pratique clinique -Activité clinique du biomarqueur -Métaanalyse -Validation par un essai prospectif ou l’analyse des marqueurs est l’objectif principal ++ - Information nouvelle et indépendante - Doit être pris en considération dans des conditions spécifiques + - Signification biologique - inutilisable Niveau II (LOEII) -Technique analytique validée -Études prospectives -Analyse des marqueurs en objectif secondaire Niveau III (LOEIII) -Hypothèse biologique -Large étude rétrospective -Analyse rétrospective des marqueurs

Marqueurs de substitution (surrogate marker) ou critère intermédiaire ou critère composite - L’effet du traitement doit être significatif sur le marqueur (régression logistique) - L’effet du traitement doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) - L’effet du critère intermédiaire doit être significatif sur le critère final (modèle de Cox) - Après ajustement sur le marqueur intermédiaire il n’y a plus d’effet traitement

Ce que peuvent nous apporter les études…

Design de HERA

Survie sans maladie

Survie sans maladie par sous groupes (1 an Herceptine vs Observation)

Basal-like subtype HER 2 Basal 1. 10 -20% of tumors 2. very proliferative, p 53+ 3. Triple-negative = chemotherapy only EGFR/HER 1 CRYAB TCF 4 Frizzled 7 LY 6 D c-KIT Keratin 5 Keratin 17 P-Cadherin CK 5 -6 Luminal Proliferation

BCIRG 006 DFS By Amplification Status DFS Co-Amplified Topo II by Arm DFS Non Co-Amplified Topo II by Arm 0. 9 % Disease Free 1. 0 0. 8 Patients Events. Treatment 0. 7 227 265 252 0. 6 23 13 21 AC->TH TCH 0. 8 Patients. Events. Treatment 0. 7 458 472 446 0. 6 Logrank P= 0. 24 92 45 54 AC->TH TCH Logrank P= <0. 001 0. 5 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Months Slamon et al. Breast Cancer Res Treat. 2005; 94(Suppl 1): S 5. Abstract 1. 0 6 12 18 24 Months 30 36 42 48

Is HER-2 a surrogate predictive marker? Doxorubicin IC 50 50 40 30 HER-2 amplified topo 2 deleted 20 HER-2 amplified topo 2 normal HER-2 amplified topo 2 amplified 10 0 MDA - 361 BT - 474 UACC - 812 Modified from Jarvinen et al, Am J Pathol 156 : 839– 47, 2000

Définition de l’hormono-sensibilité selon Saint-Gall 2005 attention : non hormonosensibilité ne veut pas dire chimiosensibilité Hormono-sensibilité Absente Incertaine RE et RP absents RE et RP bas et/ou l’un de : - Pg. R absent - UPA/PAI-1 haut - HER 2+++ - marqueurs de prolifération accrue Sûre RE et RP hauts/ modérément élevés : - non - non SABCS 2005 – D’après Piccart M. J. et al. , Bruxelles, Belgique, abstract Lecture plénière 1 actualisé

Les critères des consensus: St Paul de Vence(1), NCCN(2), St Gallen(3) Critères décisifs Réponse à l’hormonothérapie (HT) Absence ou présence Her 2 Mais HT inconstamment efficace : - si grade tumoral élevé - si taux élevé de prolifération Critères secondaires N, taille tumorale (facteur de croissance tumorale et non pas biologique) (1) St Paul de Vence Oncologie 2007 (2) NCCN www. nccn. org (3) Goldhirsch Annals Oncolog 2005

http : // www. Adjuvantonline. com : objectifs Prédire l’effet de la chimiothérapie, de l’hormonothérapie et de l’association (DFS et OS) informer le patient compte de la taille tumorale, N, RH ce n’est pas un outil de validation Ravdin – San Antonio (Texas) JCO 2001

Bon pronostic ou mauvais pronostic? En fait les questions actuelles… Triple negative Basal Luminal A : ER+ HER 2 Luminal B : ER+ HER 2+ et RHHors ces classes

Key-issue : heterogeneity of HER-2 negative breast cancer HER-2 negative ER+ and Pg. R+ G 1 ↓ proliferation Role of chemotherapy ? Moderately hormonosensitive ER and Pg. R- ↑ proliferation ↓ proliferation Anthracyclines ? ↑ ↓ proliferation Anthracyclines ?

Preclinical data suggest that BRCA-1 and BRCA-2 deficient cells are particularly sensitive to topoisomerase II α inhibitors BRCA-1 deficient breast cancer cells and BRCA-2 deficient fibroblasts exposed to etoposide B transfection Restored BRCAAfunction in both cell lines by plasmid BRCA 1 mut 1. 0 BRCA 1 wt In presence of a topo II α inhibitor (aclarubicin) Surviving fraction 1. 0 BRCA 2 mut BRCA 2 wt 0. 1 0. 01 0 10 20 30 0 Etoposide Concentration (mmol/L) A B 1. 0 BRCA 1 mut/– BRCA 1 wt 0. 1 0 0. 5 0. 1 5 10 BRCA 2 mut/mut BRCA 2 wt 1. 0 0 0. 5 Aclarubicin Concentration (mmol/L) 1. 0 Treszezamsky A et al, Cancer Res 67: 7078– 81, 2007

L’ère des « omics » (c. DNA microarrays, oligonucléotides arrays et RT-PCR) Corréler le niveau d’expression de gènes spécifiques et les types histologiques et/ou les événements (métastases) ou Sélectionner un grand nombre de gènes candidats suspectés être associés à un type de cancer et de trouver les plus robustes sur le plan pronostique essais cliniques dédiés

Un peu de méthodologie… - Puces ADN mesurent l’expression de plusieurs gènes à partir d’un seul prélèvement - Tissue-Arrays étude simultanée de l’expression d’un gène donné dans les prélèvements de plusieurs patients - MAIS Études rétrospectives interprétation biologique a posteriori Problème méthodologique : - Petit nombre de patients avec milliers de variables pour chaque patient - Résultats instables et peu reproductibles

Profil d’expression génique : Sortiriou (abs 1047) Métaanalyse de 18 études publiées, 2833 patientes Confrontation des données génétiques et cliniques pour montrer les corrélations entre le typage moléculaire, les signatures pronostiques et les facteurs pronostiques connus Modèles moléculaires utilisés : gènes associés aux voies de signalisation , RH, Her 2, prolifération et réponse immune. 9 signatures pronostiques : résultats homogènes, le dénominateur commun est la prolifération (Ki 67, mais problème de sensibilité) SABCS 2007

Profil d’expression génique : Sortiriou (abst 1047) RH-, HER 2 amplifié, niveau de prolifération élevé RH+ faible risque, avec plus d’information grâce aux signatures Taille tumorale et envahissement ganglionnaire utiles pour le stade Signature moléculaire : meilleure idée de l’activité tumorale SABCS 2007

Méta-analyse : relation entre signature et survie sans rechute 17 cohortes 2908 patients suivi médian : 2 à 14 ans 52, 6 % patientes classées haut risque sur expression génétique 20, 5 % ont fait des métastases dont 31, 2% haut risque et 8, 5 % bas risque Lyman Clin Breast Cancer 2006; 7: 372 -379

En conclusion Ø Pas d’attitude pratique à tirer de tout cela Ø Manque de contrôles de qualité Ø Validation obligatoire par des études rétrospectives et prospectives Ø Places des essais thérapeutiques (études en cours pour confirmer le rôle des outils basés sur la biologie moléculaire-gene expression profiling) Ø Prélèvements tumoraux nécessaires Ø Bonnes pratiques à diffuser avec classification des phases de validation des « biomarqueurs »

Les différents facteurs Facteurs validés Pronostiques ge N T en cours Nde validation à évaluer grade RH her 2 UPA PAI 1 21 gènes 70 gènes p 53 Prolifération sous types moléculaires Prédictifs RE Her 2 p 53 Prolifération Topo 2 Map Tau, bcl 2 pharmacogénétique