Canali ionici come bersagli molecolari dei farmaci Canali
Canali ionici come bersagli molecolari dei farmaci
Canali ionici come bersaglio dei farmaci - Canali voltaggio dipendenti. - Canali attivati da ligandi. - Canali che rilasciano Ca 2+ posti su reticolo endoplasmatico o sulla membrana (comprendono i canali attivati dal calcio accumulato)
Architettura molecolare dei canali ionici
Canali ionici come bersaglio di farmaci
Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari, contrazione e secrezione
Meccanismo d’azione dei farmaci: aspetti cellulari • Meccanismi che regolano la concentrazione intracellulare di calcio. • Eccitazione cellulare. • Contrazione muscolare. • Secrezione e rilascio di mediatori chimici.
Regolazione del calcio intracellulare
Incremento della concentrazione intracellulare di Ca 2+ in risposta all’attivazione recettoriale
Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca 2+
Tipi e funzioni dei canali per lo ione Ca 2+
Regolazione del calcio: concetti chiave (1) • Concentrazione intracellulare di calcio svolge una funzione importante nel regolare le funzioni cellulari. • Il calcio intracellulare viene regolato da: - ingresso di Ca 2+; - estrusione di Ca 2+; - scambio di Ca 2+ tra citosol, reticolo endoplasmatico e sarcoplasmatico e mitocondri.
Regolazione del calcio: concetti chiave (2) - Varie vie contribuiscono all’ingresso del Ca 2+ nelle cellule, come i canali per il Ca 2+. - L’estrusione del Ca 2+ dipende principalmente da una pompa del calcio ATP dipendente e dallo scambiatore Na+/Ca 2+. - Ioni Ca 2+ vengono captati attivamente e depositati dal reticolo endoplasmatico/sarcoplasmatico.
Regolazione del calcio: concetti chiave (3) - Gli ioni Ca 2+ vengono rilasciati dai siti di deposito da IP 3 o dall’aumento di Ca 2+ (recettori Ry. R). - La deplezione del Ca 2+ nei siti di deposito promuove l’ingresso di Ca 2+ attraverso la membrana.
Le slides successive sono facoltative
Eccitazione cellulare
Eccitazione cellulare L’eccitabilità rappresenta la capacità della cellula di attivare una risposta elettrica di tipo rigenerativo tutto o nulla in seguito alla depolarizzazione della sua membrana (potenziale d’azione). - Cellule neuronali - Cellule muscolari - Cellule ghiandole endocrine
Bilancio ionico di una cellula «a riposo»
Separazione delle correnti di Na+ e K+ nelle membrane nervose
Comportamento dei canali di Na+ e K+ durante la conduzione del potenziale d’azione
Canali ionici associati con effetto eccitatorio o inibitorio delle membrane ed effetto di alcuni farmaci o di altri agenti
Canali ionici come bersaglio di farmaci
Siti di azione di farmaci e di tossine che modulano l’azione di canali coinvolti nella generazione del potenziale d’azione
Stati «a riposo» , «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+
Uso dipendenza Dopo che il potenziale d’azione è passato, molti canali del sodio si trovano nello stato inattivato. La membrana è temporaneamente refrattaria anche se il potenziale torna a livelli normali. I farmaci che bloccano i canali del Na+ come anestetici locali, antiaritmici ed antiepilettici mostrano affinità selettiva per uno di questi stati funzionali del recettore.
Stati «a riposo» , «attivati» e «inattivati» dei canali voltaggio dipendenti, esempio del canale del Na+ Anestetici locali Anti-aritmici Anti-epilettici
Interazione degli anestetici locali con i canali del sodio
Voltaggio dipendenza I farmaci che bloccano il canale del Na+ a p. H fisiologico si trova in forma cationica. Il gradiente di voltaggio della membrana influenza quindi la loro attività. Tali farmaci bloccano il canale dall’interno e la loro azione inibitoria viene favorita dunque dalla depolarizzazione.
Uso dipendenza / voltaggio dipendenza Questi fenomeni sono importanti per alcuni farmaci: favoriscono l’inibizione delle cellule con alta frequenza di scarica ma non quelle con bassa frequenza = fenomeno utile per antiaritmici ed anti-epilettici.
Eccitazione – contrazione nei muscoli scheletrico, cardiaco e liscio
Meccanismi che controllano la contrazione ed il rilasciamento della muscolatura liscia
Ruolo dell’esocitosi, del rilascio mediato da trasportatori e della diffusione nel rilascio di mediatori
Meccanismi per il trasporto ionico a livello dell’epitelio
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