Cambio a DRVr monoterapia MONOI MONET PROTEA DRV

Cambio a DRV/r monoterapia § § MONOI MONET PROTEA DRV 600

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia § Diseño 282 adultos HIV+ línea TARV 2 NRTIs + (IP o INNTR) Sin historia de fallo virológico previo HIV-1 RNA < 50 c/ml Exclusión si CD 4 nadir < 100/mm 3 o actual CD 4 < 200/mm 3 Randomización* 1: 1 Etiqueta abierta 1º N = 136 4 sem. en DRV/r + NRTIs N = 137 S 48 S 96 DRV/r 800/100 mg QD + 2 NRTIs (optimización a D 0**) DRV/r 800/100 mg QD * La randomización fue estratificada por status anti-HCV (+ o -) ** TDF, ABC o ZDV + 3 TC o FTC § Objetivo – No inferioridad en proporción de pacientes con HIV-1 RNA < 50 c/ml a S 48 (análisis por ITT, pérdida/discontinuación/cambio= fallo, algoritmo snapshot) ; límite inferior de IC 95% para la diferencia= - 12%, poder 80% – Subestudio de SNC: HIV RNA en líquido cefalorraquídeo (LCR) basal y a S 48 función neurocognitiva: test neuropsicológicos PROTEA SNC: sistema nervioso central Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia Características basales y disposición de los pacientes DRV/r QD + 2 NRTIs DRV/r QD monotherapy 43 45 15% 19% Duración de TARV, media años 5. 3 5. 7 En primera combinación NRTI 71% 58% En IP/r / En INNTR 76% / 23% 69% / 26% Anticuerpos HCV + 10% 9% CD 4 cel/mm 3 basal : > 350 / 200 -350 93% / 6% 90% / 10% Nadir CD 4 cel /mm 3 : > 200 / 100 -200 78% / 20% 70% / 26% HCV RNA < 50 c/ml basal 98% 100% Sida 7% 10% Incluídos en el subestudio de SNC, N 34 37 8 (6%) 19 (14%) Edad (media), años Mujeres Fallo al tratamiento definido por protocolo a S 48, N (%) § PROTEA Al basal, 8 pacientes tenían nadir de CD 4 < 100/mm 3 (5 en la rama de monoterapia y 3 en la rama de triple terapia), y fueron excluidos de la población por protocolo Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia HIV RNA < 50 c/ml a S 48 (FDA análisis snapshot) DRV/r + 2 NRTIs DRV/r QD monoterapia Análisis: cambio= fallo % ITT (endpoint primario) 94. 9 100 86. 1 Análisis: cambio- incluido Por protocolo 95. 9 89. 4 ITT 96. 3 Por protocolo 96. 7 91. 9 92 75 50 25 N= 0 § § PROTEA 136 137 Diferencia : - 8. 7% (IC 95% = - 15. 5 ; - 1. 8) 123 Diferencia : - 6. 5% (IC 95% = - 12. 94 ; - 0. 04) 136 137 123 Diferencia : - 4. 3% (IC 95%= - 9. 7 ; 1. 2) 123 Diferencia : - 4. 7% (IC 95% = - 10. 5 ; 1) DRV/r monoterapia es no inferior a DRV/r + 2 NRTI Análisis primario ajustado por grupo de tratamiento, status HCV, nadir CD 4 y uso previo de IP: DRV/r QD mono no inferior a triple terapia (≠ - 5. 8%, IC 95%: - 11. 51 - 0. 14), pero la diferencia es inferior estadísticamente Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia HIV RNA < 50 c/ml a S 48 (análisis FDA snapshot) por nadir de CD 4 basal DRV/r + 2 NRTIs DRV/r QD monoterapia ITT, cambio=análisis fallo CD 4 < % 200/mm 3 96. 7 100 75 CD 4 ≥ 94. 3 200/mm 3 50 25 0 PROTEA 30 41 106 Predictores de fallo al tratamiento (modelo de regresión múltiple) : • Menor nadir CD 4 (p = 0. 005) • Uso previo de IP (p = 0. 004) § Genotipo (3 pacientes con HIV RNA > 400 c/ml, 2 en la rama monoterapia, 1 en la rama triple terapia) • No emergencia de mutaciones primarias a IP 94. 8 65. 9 N= § 96 Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia Seguridad § § § Eventos adversos mas comunes: infecciones o infestaciones (32%) y gastrointestinal (16%) Eventos adversos serios, N = 14 (5%): 9 en la rama monoterapia y 5 en la rama triple terapia. Una muerte no relacionada en la rama monoterapia Eventos adversos grado 2 -4 considerados relacionados al tratamiento – Mas común en la rama monoterapia (N = 12; 9%) que en la rama triple terapia (N = 2; 1%) – En la rama monoterapia, principalmente eventos gastrointestinales y elevación del colesterol luego de discontinuar TDF § Discontinuación de DRV por evento adverso – N = 5 (4%) en la rama monoterapia, N = 1 (1%) en la rama triple terapia § Eventos adversos neurológicos, N = 27 (10%) : – 13 en la rama monoterapia y 14 en la rama triple terapia – EA mas común = cefalea (N = 14) § 1 caso de encefalomielitis en la rama monoterapia: – Requirió hospitalización; HIV RNA detectable en plasma y LCR; luego de intensificar con NRTIs incluyendo altas dosis de ZDV, re-supresión y resolución de los síntomas. NB : Nadir CD 4 = 17/mm 3 PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia Función neurocognitiva y subestudio de SNC § Mejora en todos los scores neurocognitivos a S 48 en ambos grupos (efecto aprendizaje) § No diferencia entre ramas en el score global (NPZ-5) a través del tiempo § En S 48 el score NPZ-5 estuvo significativamente asociado con sexo, raza y score NPZ-5 basal (p < 0. 0001). Consumo de alcohol, tabaquismo, historia de eventos cardiovasculares y edad estuvieron también significativamente asociadas. No efecto de HIV RNA basal, CD 4 basal o nadir de CD 4. § Subestudio SNC – Al basal, HIV RNA < 50/ml en LCR en todos los pacientes – A S 48 : HIV RNA en LCR < 50 c/ml en todos excepto 1 paciente en la rama monoterapia: HIV RNA 654 c/ml, no síntomas, nadir CD 4 : 166/mm 3 – Concentración de neopterin en LCR, media (nmol/l) • Monoterapia: 4. 8± 2. 1 al basal vs 6. 2± 4. 3 a S 48 • Triple terapia: 4. 8± 1. 3 al basal vs 4. 1± 1. 2 a S 48 – Albumina en LCR (media): rango normal a S 48 para ambas ramas PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20

Estudio PROTEA: cambio de IP o INNTR a DRV/r QD monoterapia § Resumen – En pacientes con supresión virológica en terapia triple estándar de primera línea (2 NRTIs + 1 INNTR o 1 IP), DRV/r monoterapia una vez por día, no demostró no inferioridad para supresión viral a S 48 comparado con la terapia estándar de 2 NRTIs + DRV/r una vez al día – El CD 4 nadir bajo (< 200/mm 3) fue un alto predictor de fallo al tratamiento en la rama monoterapia – Dos pacientes en la rama monoterapia con CD 4 nadir < 200/mm 3 desarrollaron viremia tanto en LCR como en plasma, con un caso sintomático – No diferencias en función neurocognitiva o riesgo de eventos adversos neuropsiquiátricos entre DRV/r monoterapia y triple terapia PROTEA Antinori A. AIDS 2015; 29: 1811 -20