CA OVARIO AVANZADO CIRUGIA PRIMARIA VS QT NEO

CA OVARIO AVANZADO CIRUGIA PRIMARIA VS QT NEO Dr Alejandro Castillo Galeazzi R 3 GO 02. 09. 2014

TRATAMIENTO PRIMARIO LAPE/HT/SOB + ETAPIFICACIÓN COMPLETA Masa palpable sospechosa por clínica y/o ascitis, distensión abdominal y/o SX como “bloating, ” dolor pélvico o abdominal, dificultad para comer o plenitud postprandial rápida o SX urinarios en AUSENCIA de otras causas de malignidad SOU + ETAPIFICACIÓN COMPLETA PRESERVADORA FERTILIDAD CITORREDUCCIÓN EC III/IV - Enf. VOLUMINOSA - NO candidatas a cirugía EC IA o IC TODOS los grados EC II, III o IV QT NEOADYUVANTE (Categoría 1) CITORREDUCCIÓN PRIMARIA DE INTERVALO (DX x BAAF, BX o paracentesis) NCCN clinical guidelines. Ovarian 2014.

Enfermedad extrapélvica evidente: lavado peritoneal y/o aspiración de ascitis NO alterará EC y/o manejo Todo el omento afectado debe ser removido GL sospechosos y/o agrandados deben ser resecados, si es posible (TUMORECTOMÍA) IMPLANTES < 2 CM fuera de la pelvis (Pb EC IIIB): DEBE realizar LPB + LPA 24. 6% (+) NCCN clinical guidelines. Ovarian 2014. Suh DH, et al. J Gynecol Oncol 2013; 24(4): 352 -358

ENFERMEDAD RESIDUAL Objetivo del manejo CA OVARIO avanzado: NO RESIDUAL MACROSCÓPICO Bristow RE, et al. Gynecologic Oncology 125 (2012) 483– 492

ESTUDIOS PROSPECTIVOS ALEATORIZADOS

EORTC/NCIC 1 er estudio aleatorizado, prospectivo, multicéntrico 1998 – 2006 Muestra: 632 px EC IIIC y IV CA ovario, salpinge o primario peritoneal Seguimiento: 4. 7 años OBJETIVO: SG 632 PACIENTES QT NEO/ INDUCCIÓN 3 ciclos 334 CITORREDUCCION PRIMARIA 336 QT ADY 6 ciclos CX INTERVALO QT CONSOLIDACIÓN 3 ciclos Vergote et al. N Engl J Med 2010; 363: 943 -53.

EORTC/NCIC Qx primaria QT NEO DIAGNÓSTICO ECOG 0: 44% • Seroso BX guiada (imagen, Papilar: 61% laparoscopía Dx, LAPE Dx) • Citología con adenocarcinoma Y : CA OVARIO PERITONEO Pobremente diferenciados: 41% • Relación CA 125: ACE ˃ 25 → D/C CA primario TGI TROMPA FALOPIO EC IIIC: 76% 85% 7% 0. 5% Lesiones metástásicas ˃ 10 cm: 5. 5% 61. 6% ADENOCARCINOMA ECOG Liquido 0 -2 peritoneal (+): 16% DATOS FALTANTES 0. 7% Lesiones metastásicas ˃ 5 cm: 74. 5% TODOS CA 125 ˃ 30 U/m. L NO SE UTILIZARON CRITERIOS IRRESECABILIDAD X TAC O LAPAROSCOPÍA Vergote et al. N Engl J Med 2010; 363: 943 -53.

EORTC/NCIC Morbilidad Sangrado: Infección: Trombosis: Mortalidad: SG NO RESIDUAL CR 1 RIA Qx vs QT NEO: 7. 4 vs 4. 2 % 8 vs 1 % 2. 6 vs 0% 2. 5 vs 0. 7 % QT NEO CR 1 RIA QT NEO 45 MESES (20. 4 % px) 38 MESES (50. 0%) SG 29 MESES 30 MESES 1 - 10 mm 32 MESES 27 MESES SLP 12 MESES ˃ 10 mm 26 MESES 25 MESES Vergote et al. N Engl J Med 2010; 363: 943 -53.

EORTC/NCIC CR 1 ria: 41. 6% CR ˂ 1 cm CX intervalo: 80. 6% CR No residual CR 1 ria: 20. 4% CX intervalo: 50. 0% Vergote et al. N Engl J Med 2010; 363: 943 -53.

EORTC/NCIC SUBGRUPO: EC IV BENEFICIÓ QT NEO SUBGRUPO: METÁSTASIS ˂ 5 CM BENEFICIÓ CR 1 RIA Morrison. Cochrane Database Syst Rev. ; 8: CD 005343

EORTC/NCIC CONCLUSIONES SG NO SE MODIFICA SI EL TX INICIAL ES QT NEO O CITOREDUCCIÓN PRIMARIA ETAPAS CLÍNICAS ˂ IIIB CITORREDUCCIÓN PRIMARIA QX o QT NEO SÓLO EC IIIC o IV Vergote et al. N Engl J Med 2010; 363: 943 -53.

2º estudio aleatorizado prospectivo multicéntrico 2004 – 2010 Reino Unido Muestra: 550 px EC IIIC y IV CA ovario, salpinge o primario peritoneal Seguimiento: 3 años OBJETIVO: SG, SLP No inferioridad 550 PACIENTES QT NEO/ INDUCCIÓN 3 ciclos 274 CX INTERVALO CITORREDUCCION PRIMARIA 276 QT ADY 6 ciclos QT CONSOLIDACIÓN 3 ciclos Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

RESULTADOS DE CIRUGÍA Citorreduccion optima 0 cm < 1 cm > 1 cm Tiempo de cirugia (minutos) Media (Rango) QX n= 250 QT NEO n=216 Morbilidad Qx vs QT NEO: vs 7 % vs 3 % Trombosis: 2 vs 0% 120 Mortalidad: 5. 6 vs 0. 5 % 37 (16%) 77 ( 40%) 57 (25%) Sangrado: 67 (35%) 3 Ambos = 41% Infección: Ambos = 75%6 135 (61%) 49 ( 25%) 120 ( 30 -140) ( 30 -330) Muertes dentro de los 28 primeros días : Cirugía 14 ( 5. 6%) 1 ( 0. 5%) Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

Comparacion con EORTC 55971 HR 0. 93 (0. 81 – 1. 06) QT neo Cirugía Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

CONCLUSIONES • Qt neo no es inferior a cirugía primaria • HR 0. 81 (0. 71 -1. 05) • Qt neo mejora significativamente las tasas de citorreducción óptima (75% vs 41%) • Menor morbilidad y mortalidad postqx con Qt neo • Supervivencia media es baja en las pacientes • Qx 22. 8 m vs QT NEO 24. 5 m • Resultados consistentes con EORTC 55971 Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

Kumar Estudio aleatorizado prospectivo 2001 – 2006 Muestra: 128 px EC IIIC y IV (solo derrame pleural) CA ovario, salpinge o primario peritoneal 128 PACIENTES QT NEO/ INDUCCIÓN 3 ciclos 63 Seguimiento: 42 meses CX INTERVALO OBJETIVO: Citorreducción <1 cm SG CITORREDUCCION PRIMARIA 65 QT ADY 6 ciclos óptima QT CONSOLIDACIÓN 3 ciclos Kehoe S, et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 5500)

Kumar RESULTADOS DE CIRUGÍA CP n= 63 QT NEO n=65 14 (22. 6%) 49 (77. 4%) 56 ( 86. 2%) 9 ( 13. 8%) Sangrado 600 m. L 413 m. L Infecciones 14. 5% 1. 54% Tiempo Qx 89. 2 m 75. 4 m EIH 11. 5 d 7. 6 d Citorreduccion optima < 1 cm > 1 cm Morrison. Cochrane Database Syst Rev. ; 8: CD 005343

Kumar RESULTADOS DEL ESTUDIO CP n= 63 QT NEO n=65 SG HR 0. 94 42 m 41 m SLP - - - Qol p<0. 001 - + Pendiente de publicación resultados definitivos (2015) Morrison. Cochrane Database Syst Rev. ; 8: CD 005343

JCOG Estudio aleatorizado prospectivo multinstitucional Diferencias 2006 – 2011 a estudio EORTC: Se omite procedimientos quirúrgicos de diagnóstico Muestra: ECa. IIIC y IVmás pronto de QT (LPS o LAPE), dando 301 px ventaja inicio Número de. CA ciclos QT (JCOG 4 -qx-4 o qx-8 vs EORTC 3 ovario, salpinge o primario QX-3 o qx-6) peritoneal ECOG 0 -3 Seguimiento: 5 años No mets en cerebro, hueso o médula ósea. OBJETIVO: - SG 301 PACIENTES QT NEO/ INDUCCIÓN 4 ciclos 152 CX INTERVALO CITORREDUCCION PRIMARIA 149 QT ADY 8 ciclos QT CONSOLIDACIÓN 4 ciclos Onda T, et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr 5508)

JCOG RESULTADOS DE CIRUGÍA CP n= 149 QT NEO n=152 p 57 27 94 65 <0. 01 Resección orgánica/intestino 66 39 <0. 01 Muertes relacionadas a tx 2 1 0. 62 3235 m. L 795 m. L <0. 01 75 72 0. 63 Linfadenectomía LPB LPA Hemorragia/Ascitis Transfusión PG Eventos G 3/4 Pendiente de publicación resultados Transqx 1 16 Postqxdefinitivos 22 (2016) 6 1. 00 <0. 01 Onda T, et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr 5508)

ENFERMEDAD RESIDUAL Objetivo del manejo CA OVARIO avanzado: NO RESIDUAL MACROSCÓPICO Bristow RE, et al. Gynecologic Oncology 125 (2012) 483– 492

CITORREDUCCION R 0 ESTUDIO Morice (Francia) 2003 Fanfani 2003 (Italia) - IIIC Hou (Yale) 2007 Vergote (EORTC) 2010 Chi (Memorial) 2012 Luyckx M (Francia) 2012 Zheng (China) 2012 Rauh-Hain (Harvard) 2012 – IV N 86 184 172 670 285 527 67 242 Cirugía Primaria 54% 43% 71% 19. 4% 24% 65% 32. 4% 7. 5% QT NEO 51% 37% 95% 50. 0% 19. 4% 74% 60. 0% 27% p <0. 001 <0. 05 0. 024 <0. 001 Tropé (Noruega) 2012 – IV Rosen (Canadá) 2014 Fagö-Olsen (Danés) 2014 238 326 1677 14% 41. 5% 39% 45% 50. 1% 52% <0. 001 0. 03 <0. 001 CHORUS trial (UK-NZ) * Kumar 2015* Onda JCOG 0602 – 2016* 550 180 301 15% 22. 6% - 35% 86. 2% - <0. 0001 -

SUPERVIVENCIA GLOBAL ESTUDIO N Cirugía primaria QT NEO Hou (Yale) 2007 172 47 m 46 m Vergote (EORTC) 2010* 670 29 m 30 m Chi (Memorial) 2012 285 50 m 37 m Rauh-Hain (Harvard) 2012 – IV 242 29 m 33 m Tropé (Noruega) 2012 – IV 238 25 m 31 m Zheng (China) 2012 67 39 m 41 m Fagö-Olsen (Danés) 2014 1677 31. 9 m 29. 4 m CHORUS trial (UK-NZ)* 550 22. 8 m 24. 5 m Kumar – 2015* 180 42 m 41 m JCOG 0602 – 2016* 301 - -

SUPERVIVENCIA LIBRE DE ENFERMEDAD ESTUDIO N QT NEO 670 Cirugía primaria 12 m Vergote (EORTC) 2010* Chi (Memorial) 2012 285 17 m 13 m Rauh-Hain (Harvard) 2012 – IV 242 14 m 11 m Zheng (China) 2012 67 27. 1 m 24. 3 m CHORUS trial (UK-NZ)* 550 10. 2 m 11. 7 m Kumar 2015* 180 - - JCOG 0602 – 2016* 301 - - 12 m

COMPLICACIONES POSTQUIRURGICAS HEMORRAGIA G 3/4 N Cirugía primaria QT NEO Vergote (EORTC) 2010* 670 7. 4% 4. 1% Chi (Memorial) 2012 285 10% - CHORUS trial (UK-NZ)* 550 3% 7% INFECCIONES N Cirugía primaria QT NEO Vergote (EORTC) 2010* 670 8. 1% 1. 7% CHORUS trial (UK-NZ)* 550 6% 3% TVP/TEP N Cirugía primaria QT NEO Vergote (EORTC) 2010* 670 2. 6% 0. 0% CHORUS trial (UK-NZ)* 2% 0% 550

GRUPOS CANDIDATOS A QT NEO

CRITERIOS PARA NO RESIDUAL ENFERMEDAD • • Diagnóstico preciso Biología del tumor Extensión de enfermedad EC IRRESECABILIDAD Paciente • Co-morbilidades • Estado funcional INOPERABILIDAD Institución/tratante • Habilidad quirúrgica • Experiencia • Infraestructura Vergote. Gynecologic Oncology 128 (2013) 6– 11

CRITERIOS PREOPERATORIOS IRRESECABILIDAD X TAC DE NELSON CRO: 69% S: 92% E: 79% VPN: 96% VPP: 67% Engrosamiento epiplón mayor “omental cake”con involucro del bazo Enfermedad > 2 cm en el mesenterio del intestino delgado, superficie y/o parénquima hepático, diafragma, fosa vesicular y transcavidad de los epiplones Ganglios paraaórticos suprarrenales Ganglios pericárdicos Implantes pericárdicos, pleurales y porta hepatis Ascitis masiva CA 125 > 1, 000 U/m. L Nelson et al. Preoperative Abdominopelvic Computed Tomographic Prediction of Optimal Cytoreduction in Epithelial Ovarian Carcinoma J Clin Oncol 11: 166 -172. © 1993 by American Society of Clinical Oncology.

CRITERIOS TRANSOPERATORIOS IRRESECABILIDAD TRANS Infiltración: Vasos mesentéricos Trígono vesical Linfadenectomía con infiltración mural de los vasos pélvicos o retroperitoneales Tercer concenso nacional de cáncer de ovario. GICOM.

CRITERIOS LAPAROSCÓPICOS IRRESECABILIDAD FAGOTTI HALLAZGOS LAPAROSCÓPICOS PARÁMETRO PREDICTOR S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) EFICACIA (%) VALOR Masas ováricas (uni/bilateral) “Omental cake” Carcinomatosis peritoneal Carcinomatosis diafragmática Retracción mesentérica Infiltración intestinal Infiltración estómago Metástasis hepática CRO: 56% S: 93% VPN: 60% VPP: 100% ÍNDICE PREDICTOR PIV S (%) E (%) VPP (%) VPN (%) EFICACI A (%) EXPLORACIÓN INNECESARIA (%) EXPLORACIÓN INAPROPIADA (%) Predicting the Outcome of Cytoreductive Surgery for Advanced Ovarian Cancer A Review. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: S 1 YS 11 Okechukwu A. Ibeanu,

QT neo no es inferior a la cirugía de inicio en todos los pacientes IIIC-IV. MARCADORES EDAD ESTADO FUNCIONAL TAMAÑO TUMORAL GRADO TUMORAL HISTOLOGIA EFUSIÓN PLEURAL FIGO CA 125 MASA PELVICA OMENTAL CAKE Van Meurs HS, et al. Eur J Cancer (2013) 49, 3191– 3201

SG a 5 años 45 mm TT Metastásico (mm) Van Meurs HS, et al. Eur J Cancer (2013) 49, 3191– 3201

En población similar a EORTC la SG 5 a potencial sería de 27. 3% - 7. 8% superior si todos se tratan con Qx primaria - 5. 6% si todos se tratan con QT NEO. EC IIIC con TT <45 mm = SG 5 a 45% (Cx 1 a) vs 17% (QT NEO). = mejor pronóstico para Cx 1 a EC IV con TT>45 mm = SG 5 a 23% (QTNEO) vs 2% (Cx 1 a) = mejor pronóstico para QT NEO Los otros 2 subgrupos tuvieron diferencias no substanciales en ambos manejos, discretamente mejor para QT NEO Van Meurs HS, et al. Eur J Cancer (2013) 49, 3191– 3201

CRITERIO ESSEN LEUVEN DIAGNOSTICO BIOPSIA CON HISTOLOGIA DE CA OVARIO EPITELIAL (FIGO IIIC-IV) BAAF (CARCINOMA) tumor pélvico sospechoso CA 125/ ACE > 25. • LEUVEN: • • Extensión por imagen Estrategias del EORTC (3 c–qx– Multiples metástasis hepáticas Metástasis intrahepáticas (TAC, RMN, PET/CT) 3 c) pacientes SIN Siguiendo algoritmo de estos habrá parenquimatosas enen ambos lóbulosinstitutos, PROGRESION. y por LPS diagnóstica Tumor que infiltra los vasos del en Por detrás de la porta hepatis, concordancia en decisiones 85% pacientes • 90% con QT NEO son OPERABLES ligamento hepatoduodenal o tronco (Infiltración al duodeno/ páncreas). (predicción de y de. EC éstos 87% –se. IV logró R 0 celiaco con/ páncreas CEO IIIC operabilidad Todos 90%)excluyen para NACT: Mets NO completamente METASTASIS resecables: • ESSEN: - Ganglios inguinales resecables • ESSEN: EXTRAABDOMINAL Múltiples metástasis - Ganglio solitario resecable • No acepta la secuencia 50% de pacientes se • LAPE considerarán a QTo NEO de parenquimatosas pulmonares retrocrural paracardial sistemática: automática QT-QX-QT. Enfermedad ganglionar no - Derrame pleural (+) sin entrada con del 2 puntos resecable • cirugía demostrarse tumor pleural Características pacientes Metástasis cerebrales (comorbilidades, ECOG) de NO retorno (10% Comorbilidadescontraindican QX rara vez PACIENTES de detección no que No aceptan cirugía extensa cambiará en los 2 meses (estomas temporales) llevan los 3 ciclos de NACT. operables). METASTASIS ABDOMINALES Compromiso de la AMS Carcinomatosis (SIC/Gastrectomia • LEUVEN: total) Cirugia de Valorar Operabilidad INTERVAL O CRITERIO PARA LAPE INTERVALO SI: la cirugía de inicio fue en lugar inadecuado. La condición médica mejoró NO: GOG 152 No enfermedad progresiva. Enfermedad resecable. Vergote. Gynecologic Oncology 128 (2013) 6– 11

Residual tras Cirugía Primaria NO exitosa GOG 152 En cirugía de INTERVALO no se mostró mejoras en SG en pacientes con residual >1 cm en la cirugía primaria con MAXIMO ESFUERZO. En las pacientes que recibieron QT posterior a cirugía primaria, se logró 30% mayores tasas de resección completa sin impacto en SG. ESSEN. Restringe la CIRUGIA DE INTERVALO para pacientes que NO tuvieron una cirugía PRIMARIA no exitosa en un centro experimentado en máximo esfuerzo. Su definición de INOPERABILIDAD es más por sitio afectado que por tamaño tumoral, así que el reducir el tamaño tras 3 ciclos no hace al tumor necesariamente operable. LEUVEN: En su experiencia las pacientes que no pudieron reducirse a NO RESIDUAL en cirugía de INTERVALO (10% de las seleccionadas) son en gran parte el mismo grupo que no se pudo reducir en la cirugía PRIMARIA. Rose PG, et al. N Engl J Med 2004; 351: 2489 -97 Vergote. Gynecologic Oncology 128 (2013) 6– 11

Pacientes que NO se benefician de cirugía MAXIMO ESFUERZO (incluso R 0) Subgrupo de 7 -12% pacientes con CA ovario avanzado. Thrall M, et al. Thirty-day mortality after primary cytoreductive surgery for advanced ovarian cancer in the elderly. Obstet Gynecol 2011; 118: 537 -47 Edad >75 años combinada con: EC IV EC III y comorbilidades Mortalidad 30 días postqx 12. 7% (p<0. 05) Aletti GD, Eisenhauer EL, Santillan A, et al. Identification of patient groups at highest risk from traditional approach to ovarian cancer treatment. Gynecol Oncol 2011; 120: 23 -8. ) Edad >75 años y: Albumina <3 g/d. L ASA >2 en EC IV o EC IIIC con alto volumen Morbilidad postqx 6. 6% SG 17 meses (R 0)

Habilidad Qx y recursos? Referencia a 3º nivel QT NEOADYUVANTE EC IIIC TUMOR MAYOR A 4. 5 CM (Van Meurs) 38% NO CAPACES R 0 (NZ/AUSTRALIA) LEUVEN (LAPAROSCOPIA) Paciente sin contraindicación qx ESSEN (LAPAROTOMIA SISTEMATIZADA) AMERICANOS (7 -12%) Qx 1ª QT EC IIIC >5 cm EC IV EC IIIC <5 cm Qx Intervalo Progresión GOG - 152 Mejora condición px Qx inicial NO máximo esfuerzo? NO Progresión FIGO IV O III (VOLUMINOSO + COMORBILIDADES) ALBUMINA < 3 g/dl ASA III Posibilidad de R 0? NO qx EDAD > 75 AÑOS QT 3 c CBP/TLX Qx Intervalo NO qx Vergote. Gynecologic Oncology 128 (2013) 6– 11

CONCLUSIONES EC < IIIB = CITORREDUCCION INICIAL EC IIIC: Tumores <45 mm (imagen o LPS) = CITORREDUCCION INICIAL Tumores >45 mm = VALORAR RESECABILIDAD, COMORBILIDADES e INFRAESTRUCTURA QT NEO: No resecable, no tolera MAXIMO ESFUERZO, no infraestructura. CIRUGIA: Potencialmente resecable, tolera MAXIMO ESFUERZO, contraindicación a PLATINOS. EC IV: Sitió único a distancia RESECABLE = CITORREDUCCION INICIAL Sitio único IRRESECABLE o múltiples sitios o TT >45 mm = QT NEO