Bujumbura le 17 novembre 2016 Echec thrapeutique DIU

Bujumbura le 17 novembre 2016 Echec thérapeutique DIU de prise en charge multidisciplinaire des personnes vivant avec le VIH-SIDA dans la région des Grands Lacs Promotion 10 – Session 4 - Médecins - Matthieu Revest, CHU Rennes, Université Rennes 1

Objectifs • Connaître les définitions des échecs: – Virologiques – Immunologiques – Cliniques • Connaître les principes des tests de résistance et leurs indications • Connaître les causes d’échec • Connaître les ARV de deuxième ligne • Connaître les ARV de troisième ligne

Robert • Robert est traité par AZT + 3 TC + névirapine. CD 4 initiaux à 57/mm 3, CV à 150 000 • Au bilan du 18ème mois: – amaigrissement – retour de la candidose orale • De quel bilan avez-vous besoin pour confirmer l’échec thérapeutique ? • Quelle 2 nde ligne de traitement allez vous proposer ?

Robert • Analyse des causes de l’échec • Traitement : – TDF+3 TC + Atazanavir/ritonavir • Autres réponses possibles : – ABC+ 3 TC + n’importe quelle IP boostée

Eugène • Diagnostic d’une infection par le VIH • Va bien • Pas de charge virale initiale • Mis sous TDF/FTC-EFV • CV faite à M 8: 1500 copies. Va toujours bien. • Qu’en pensez-vous ?

Marguerite • Connue VIH + depuis 3 ans • Va bien • Sous AZT-3 TC-EFV • Observance qui a toujours été mauvaise

Marguerite • CV faite: 2000 copies • Que faites-vous ?

Marguerite • Malgré vos efforts, l’observance reste mauvaise • Que faites-vous ?

Gontran • VIH depuis 2002 • Echec d’une première ligne de traitement par AZT-3 TC-NVP (mauvaise observance) • Mis sous TDF-3 TC-ATV/r

Gontran • 8 mois plus tard, apparition d’une candidose buccale • Que faites-vous ?

Echecs thérapeutiques A 6 mois de traitement: Clinique Nouvelle manifestation ou récurrence du groupe 3 ou 4 Sd reconstitution immunitaire Immunologique p p p Virologique p baisse au niveau pré TTT baisse de 50 % /pic sous TTT persistance < 100 CD 4 après 1 an de TTT charge virale > 1 000 copies* * discutable : pourquoi pas < au seuil de détection ?

• Causes d’échec? – Problème d’observance: troubles neuro-cognitifs, mode de vie, addiction, difficultés psychologiques, précarité, effets secondaires… – Problème pharmacologique: interaction, malabsorption, horaire de prise, repas… – Problème virologique: virus résistant

Rapport CV et observance

Il ne peut y avoir de résistance que si il y a en même temps dans le sang des virus VIH ET des médicaments ARVs

« résistance » à la résistance • Certains ARVs « résistent » mieux à la résistance que d’autres – Si 1 mutation (= 1 erreur) suffit pour la induire la résistance, elle apparaît facilement • C’est le cas des NNUC (EFZ et NVP) – S’il faut 8 mutations pour induire la résistance, elle apparaît plus difficilement • C’est le cas de certains IP comme le Kalétra

Que faire en cas de nécessité de modification de traitement ? Effets secondaires Echecs

Effets secondaires • Ne modifier qu’un des ARV celui à l’origine de l’ effet secondaire

Echecs thérapeutiques • Analyser les causes d’échecs • Renforcer l’observance toujours • Modification de traitement selon la situation

En cas d’échec Recommandations nationales Burundi, 2015

Echecs thérapeutiques • Introduction des inhibiteurs de protéase: atazanavir/ritonavir • On garde la 3 TC • On modifie l’autre nucléosidique en le remplaçant par un nouveau: – TDF si AZT utilisé avant – ABC sinon

Les inhibiteurs de protéases (1) • Kaletra (association lopinavir-ritonavir): 4 cp/j – Avantages • Puissance antivirale très importante – Inconvénients • Troubles digestifs très fréquents: diarrhées, inconfort digestif… • Troubles métaboliques (diabètes, augmentation du cholestérol…) • Lipodystrophie

Les inhibiteurs de protéases (2) • Atazanavir (300 mg/j) + ritonavir (100 mg/j) – Avantages • Puissance antivirale très importante • Meilleure tolérance digestive et métabolique +++ • Une seul prise par jour – Inconvénients • Ictère • Lithiases urinaires • Tolérance rénale au long cours surtout si associé au ténofovir

Echecs thérapeutiques • Si échec thérapeutique malgré passage à le deuxième ligne: – Analyse des causes: • • Inobservance Interactions Mauvaises posologies Effets secondaires – Génotype de résistance

Etapes essentielles du cycle de réplication du VIH Particule virale mature VIH Action de la protéase Bourgeonnement Entrée Récepteur CD 4 Adhésion fusion Membrane cellulaire Co-récepteurs CCR 5 et CXCR 4 Assemblage Protéine de structure Pénétration Cytoplasme Transcription inverse Traduction Avec 2 LTR Protéines de régulation ADN viral linéaire non intégré ARNm non épissé ADN viraux circulaires Complexe de pré-intégration Intégration Avec 1 LTR Transcription ADN proviral intégré 26 Noyau ARNm multi-épissé

Médicaments de troisième ligne • Darunavir/ritonavir: IP – Très bonne tolérance – Une prise par jour – Très grande puissance – Barrière génétique très haute – Peut être utilisée même si certaines R aux IP

Médicaments de troisième ligne • Anti-intégrases: – Diminution rapide +++ de la CV – Très bonne tolérance – Barrière génétique faible – La première: raltegravir • 2 prises par jour • Très peu voire pas d’interaction – Dolutégravir: • Celle qui va arriver • Formes combinées • Puissantes !

Médicaments de troisième ligne • Etravirine: – INNRT – Barrière génétique haute – Peut être utilisée même si R aux autres INNRT – Très bonne tolérance

Eugène • Diagnostic d’une infection par le VIH • Va bien • Pas de charge virale initiale • Mis sous TDF/FTC-EFV • CV faite à M 8: 1500 copies. Va toujours bien. • Que faites vous ?

Objectifs • Connaître les définitions des échecs: – Virologiques – Immunologiques – Cliniques • Connaître les principes des tests de résistance et leurs indications • Connaître les causes d’échec • Connaître les ARV de deuxième ligne • Connaître les ARV de troisième ligne