Brves de LCA Partie 2 Tho PEZEL 24

Brèves de LCA… Partie 2 Théo PEZEL

24 Objectifs CNCI du nouveau programme

Puissance statistique 2 types de puissance à distinguer ! Puissance A PRIORI - si tous les critères pour calculer le NSN sont bien détaillés dans l’article = « la puissance a priori est correcte » - « la puissance a priori c’est le NSN !!! » Puissance A POSTERIORI - Préciser la différence entre le nombre de malades analysés et le NSN calculé a priori u si Effectif de la population étudiée = NSN alors Puissance correcte u si Effectif de la population étudiée < NSN alors Puissance incorrecte

Calcul du NSN a priori Banque SIDES

Calcul du NSN a priori Quels sont les 3 intérêts du calcul du NSN a priori ?

Objectif 5 : Assignation secrète PIEGE = 2 termes à distinguer ! DOUBLE AVEUGLE - Le patient et le médecin ignorent si c’est le traitement étudié ou le contrôle qui est reçu - Pendant TOUTE LA DUREE DE L’ETUDE +++ - Pas toujours possible… (ex : chirurgie) ASSIGNATION SECRETE - L’investigateur ne peut prédire dans quel bras le patient sera randomisé - AU MOMENT DE L’INCLUSION uniquement - TOUJOURS POSSIBLE +++++++

Objectif 5 : Assignation secrète Comprendre en visualisant !

Objectif 5 : Assignation secrète QROC Quelles sont les modalités utilisées pour assurer l’assignation secrète ? Question PUPH

Objectif 5 : Assignation secrète QROC réponse 5 modalités typiques à connaître : L’investigateur ne doit pas pouvoir accès à la liste de randomisation (coffre…) Randomisation centralisée et secrète (téléphone ou Internet ou Fax ou Serveur vocal…) Randomisation en bloc de taille n variable ! Enveloppes scellées et opaques – numérotées de facon séquentielle Containers numérotés de facon séquentielle – d’apparence identique

Objectif 6 : Comparabilité des groupes ETAPE 1 : Toujours raisonner sur 3 niveaux de comparabilité : INITIALE EN COURS D’ESSAI FINALE dans l’analyse Astuce ECNi énorme !

Objectif 6 : Comparabilité des groupes ETAPE 2 : puis 2 axes à détailler pour chaque niveau de comparabilité : Astuce ECNi énorme ! Assurée par… Pour limiter le risque de biais…

Objectif 6 : Comparabilité des groupes RESUME FONDAMENTAL : COMPARABILITÉ INITIALE - assurée par la RANDOMISATION +++ - évite un BIAIS DE SELECTION COMPARABILITÉ EN COURS D’ESSAI - assurée par le DOUBLE AVEUGLE +++ - évite un BIAIS DE SUIVI COMPARABILITÉ FINALE - assurée par l’ANALYSE EN INTENTION DE TRAITER (ITT) +++ - évite un BIAIS D’ATTRITION

Objectif 6 : Comparabilité des groupes RESUME VISUEL :

FOCUS : 4 types d’analyse des résultats Analyse EN INTENTION DE TRAITER (ITT) - Analyse de TOUS LES PATIENTS RANDOMISES - chacun analysé dans le bras dans lequel il a été randomisé - Analyse de TOUS les PERDUS DE VUE +++ Analyse PER-PROTOCOLE - Analyse UNIQUEMENT des PATIENTS ayant suivi le protocole Analyse en TRAITEMENT RECU - Analyse de tous les patients sauf des perdus de vue - analysés dans le bras du traitement effectivement reçu Analyse ITT modifiée (ITTm)

Comprendre : 3 types d’analyse des résultats Population étudiée (200 patients) Groupe 1 (100) Randomisés Groupe 2 (100) Traitement effectivement reçu TT 2 (5) Perdus de vue (5) TT 1 (90) PER-PROTOCOLE EN TRAITEMENT REÇU TT 2 (95) TT 1 (2) Perdus de vue (3) INTENTION DE TRAITER (ITT)

Objectif 6 : Double aveugle Focus : Technique du Double PLACEBO Principe - « Injection médicament A + Placebo B en comprimés versus Médicament B en comprimés + Placebo A en injection » 1 avantage - assure l’aveugle quand on veut comparer des médicaments de galéniques différentes 3 inconvénients - Lourd – PAS SIMPLE – Contraignant (injections) - Coûteux - NON ETHIQUE si chirurgie ou invasif

Objectif 6 : Double aveugle Banque SIDES Quel est le principal intérêt d’un groupe contrôle ?

Objectif 7 : Diagramme de flux ECN 2009

Objectif 7 : Diagramme de flux QT : Analyser un diagramme de flux ? (3 axes) Evaluer la généralisabilité des résultats : VALIDITÉ EXTERNE - vérifier que la population incluse n'est pas trop différente de celle éligible = nombre d’exclus - plus la différence est petite est meilleure est l’extrapolation ! Déterminer le TYPE D’ANALYSE des résultats - ITT ou Per-protocole ou Traitement reçu ou ITT-modifiée ? vérifier le nombre de perdus de vue (d'arrêt – retraits de patients) - Perdus de vue < 10 %

FOCUS : PERDUS DE VUE Définition - patient inclus dans l’étude - pour lequel le résultat du critère de jugement principal n’est pas disponible = PAS EVALUE +++ Conséquences - on ne sait pas si le patient est guéri ou s’il a eu une complication et pourquoi il n’est pas revenu ! - et surtout si la cause de la perte de vue est en lien ou non avec le traitement +++++++ - Proportion devant être < 10 % +++++

Objectif 8 : Plan expérimental d’étude QCM Les auteurs présentent les résultats d’une étude réalisée au sein de 119 centres à travers le monde dans le cadre d’une étude MULTICENTRIQUE Quel est le principal avantage de ce type d’étude ? A) Diminue le coût B) Evite les biais de sélection C) Augmentation de la puissance statistique D) Facilite la comparaison des groupes au cours de l’essai E) Aucune des réponses précédentes

Objectif 8 : Plan expérimental d’étude QCM réponse Réponse : C A) Diminue le coût B) Evite les biais de sélection C) Augmentation de la puissance statistique D) Facilite la comparaison des groupes au cours de l’essai E) Aucune des réponses précédentes

Objectif 8 : Plan expérimental d’étude Focus : 3 intérêts d’une étude MULTICENTRIQUE ? « les 3 R+ » Recrutement plus important Recrutement plus large ◦ plus de patients donc puissance ↑ ◦ limite biais « effet centre » = validité externe ↑ ◦ à condition d’une randomisation stratifiée sur le centre +++ Recrutement plus rapide ◦ limite biais « effet temps » = validité interne ↑

Objectif 8 : Plan expérimental d’étude Focus : 2 techniques pour contrôler un biais « effet temps » ? Etude multicentrique ◦ avec validité interne ◦ mais validité externe Randomisation par bloc de taille n ◦ avec validité interne ◦ mais validité externe

Objectif 8 : Choix du critère de jugement Focus : Pourquoi préférer un critère de jugement de type « mortalité toute cause » par rapport à une « mortalité spécifique » ? Evite le biais de classement +++ (PMZ) dû à la difficulté à déterminer la cause spécifique du décès Prend en compte les décès non spécifiques mais liés au TT (ex: AVP sur somnolence) Ne diminue pas la probabilité de montrer une différence car randomisation +++

Objectif 8 : Mesure du critère de jugement Focus : Quel est le risque si on réalise plusieurs mesures du critère de jugement ? Risque d’inflation du risque α +++ (PMZ) u avec des tests significatifs à tort du seul fait du hasard u 1 test sur 20 mesures faussement significatif si = 5 % Focus : Quelle technique proposez vous alors ? AJUSTEMENT du risque α +++ (PMZ) u technique de Bonferroni

Objectif 9 : Analyse statistique QROC Les auteurs de l’étude rencontrent un problème majeur lié à la présence de nombreux perdus de vue (proportion estimée de 26 %). Quels sont les 2 biais possibles liés à cette importance des perdus de vue ?

Objectif 9 : Analyse statistique 3 biais possibles liés aux perdus de vue : Biais de sélection des perdus de vue - Echantillon non représentatif de la population cible - ne peut pas être contrôlé en cas de perdus de vue nombreux ! biais d’attrition (sous-type de biais de sélection) - Perte de la comparabilité des groupes dans l’analyse - peut être contrôlé par une analyse en intention de traiter ITT biais de classement de suivi - Proportion différente de perdus de vue entre les groupes

Objectif 9 : Analyse statistique FOCUS : 3 niveaux d’analyse Analyse DESCRIPTIVE - analyse brute du critère de jugement dans 1 groupe - ex : 220 décès survenus dans le groupe A - pour évaluation du CJP dans un 1 seul groupe ! Analyse UNIVARIEE - analyse de la comparaison du CJP entre les 2 groupes - ex : diminution de la mortalité de 15 % entre le groupe A et le groupe B - pour évaluation de la différence sur le CJP pour comparer les 2 groupes !

Objectif 9 : Analyse statistique FOCUS : 3 niveaux d’analyse (suite) Analyse MULTIVARIEE - analyse de l’effet d’une variable, en tenant compte de l’effet de covariables (facteurs de confusion potentiels +++) - ex : diminution de la mortalité de 12 % entre le groupe A et le groupe B (en ajustant le résultat, en équilibrant les 2 groupes par rapport à la « consommation de tabac » ) (en gros c’est une petite magouille technique faite par les statisticiens grâce à des logiciels informatiques, leur permettant de supprimer l’effet de covariables choisies (tabac…) pour ne garder que l’effet du traitement étudié…)

Objectif 9 : Analyse statistique RESUME : 3 niveaux d’analyse

Objectif 9 : Analyse statistique Banque SIDES FOCUS : Noms des tests statistiques à connaître !

Objectif 9 : Analyse statistique FOCUS : test UNILATÉRAL ou test BILATÉRAL Test bilatéral Test statistique pour lequel on part du principe que la différence entre les 2 traitements A et B étudiés peut être dans un sens ou dans l’autre à Essai de supériorité on pourra donc avoir = A < B ou A = B ou A > B Test unilatéral Test statistique pour lequel on part du principe que la différence que l’on cherche à démontrer à un sens connu à Essai de non-infériorité on pourra donc avoir = A < B ou A = B

Objectif 10 : Règles d’éthique QCM Les auteurs décident de se lancer dans la réalisation d’un nouvel essai thérapeutique pour évaluer l’efficacité d’un nouveau traitement du cancer de prostate. Quelles sont les instances officielles d’éthique auprès desquelles auteurs doivent obtenir un accord préalable à la réalisation de cette étude ? A) CNIL (Commission Nationale Informatique et des Libertés) B) ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) C) CPP (Comité de protection des personnes) D) CLIN (Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales) E) CCTIRS (Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé)

Objectif 10 : Règles d’éthique QCM réponse Réponse : A / B / C / E A) CNIL (Commission Nationale Informatique et des Libertés) B) ANSM (Agence Nationale de Sécurité du Médicament) C) CPP (Comité de protection des personnes) D) CLIN (Comité de Lutte contre les Infections Nosocomiales) E) CCTIRS (Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé)

Objectif 10 : Règles d’éthique Instances officielles à connaître ! 4 si étude interventionnelle comité de protection des personnes (CPP) +++ (PMZ) Obtention de l'accord de l'ANSM (ex-AFSSAPS) si étude thérapeutique Comité indépendant de surveillance Assurance obligatoire pour le promoteur 2 pour le recueil des données à caractères personnels (nominatives) Obtention de l'accord de la CNIL +++ (PMZ) Obtention de l'accord du CCTIRS (Comité consultatif sur le traitement de l’information en matière de recherche dans le domaine de la santé)

Objectif 10 : Règles d’éthique Banque SIDES 3 lois qui encadrent la recherche médicale en France ? ◦ Déclaration d’Helsinki ◦ Loi Huriet-Sérusclat (décembre 1988) ◦ Loi de bioéthique (6 aout 2004)

Objectif 10 : Règles d’éthique BONUS : Justifier l’existence d’un GROUPE CONTRÔLE soit par TRAITEMENT DE RÉFÉRENCE - S’il existe… soit par PLACEBO seulement si : - Il n'y a pas de traitement de référence - Il n'y a pas de perte de chance = les symptômes sont réversibles – bénins Sinon ce n’est PAS ETHIQUE !!!

FIN