BRONCODILATACION DUAL VERSUS ESTEROIDES INHALADOS EN EPOC Dr

BRONCODILATACION DUAL VERSUS ESTEROIDES INHALADOS EN EPOC Dr. Mark Cohen Todd Neumólogo-Intensivista 25 de mayo 2017

Agenda • Introducción • Broncodilatación doble (LAMA/LABA) • Evidencia del uso de LAMA/LABA vrs CSI/LABA • Des-escalar los CSI cuando no son necesarios • Práctica clínica de la triple terápia

Introducción • El efecto anti-inflamatorios de los CSI han sido promulgados en EPOC por muchos años pero la evidencia actual han puesto en duda su uso. • A pesar de esta evidencia los: v. Tratamientos basados en CSI muchas veces son innecesarios o utilizados fuera de sus indicaciones v. Además, los beneficios deben de sopesarse con los riesgos y eventos adversos, particularmente neumonía

Introducción • Data reciente nos proveen información sobre: ▫ Eficacia comparativa entre combinaciones de broncodilatadores dobles (LAMA/LABA) con CSI/LABA ▫ Insuficiente evidencia para determinar si la triple terapia(TT) es clínicamente superior a los BD dobles �Se requieren estudios de mayor duración para evaluar el valor de esta terapia y comparando TT vr LAMA/LABA ▫ Información de que se puede realizar el step-down de CSI en pacientes de bajo y alto riesgo, sin aumentar exacerbaciones, siempre y cuando, se mantengan con broncodilatación eficaz ▫ No se tiene un biomarcador para guiar terapia

Razonamiento para combinar moléculas de medicamentos inhalados Broncodilatación Doble LAMA LABA Efecto aditivo y/o sinérgico Diferentes sitios de acción Limitar dosis y EA Diferentes mecanismos de acción Inicio de acción y duración Mejorar adherencia al Tx Disminuir costos

Sinergia de Potenciación LABA LAMA Dilatación

Efectos antagonistas de los 2 -agonista sobre receptores M 3 • No solo hay efecto broncodilatador del 2 -agonista en forma directa sino también, directa indirecta con el indirecta sistema colinérgico ▫ ↓ liberación de Ach ▫ Amplifica la relajación del músculo liso de la vía aérea bloqueando varios sitios que disminuirán el fuerza contráctil inducida por el sistema muscarínico.

Efectos de los M 3 y M 2 sobre los receptores 2 -agonistas Desensibilización

Distribución de receptores • El rol de los receptores muscarínicos y adrenérgicos difieren no solo en función sino también en localización, con los muscarínicos siendo mas muscarínicos prominentes en la vía aérea proximal y los adrenérgicos en proximal adrenérgicos los segmentos distales • Por consiguiente, para obtener una dilatación máxima en todas las regiones del pulmón se requiere de la combinación de Anti-Muscraínicos y -Agonistas Br J Pharmacol 2012, 166: 1804 -1814

CSI/LABA vr LAMA/LABA

Fundamentos para FLAME: se observaron tasas de exacerbación similares con SFC y con tiotropio en INSPIRE § En INSPIRE, las tasas de exacerbaciones que requirieron antibióticos o corticoesteroides Tasa de exacerbaciones que requirieron antibióticos o corticoesteroides sistémicos por año sistémicos a los 2 años fue similar entre los grupos de tratamiento con tiotropio y SFC 1 2, 0 1, 5 p=ns 1, 32 1, 28 1, 0 0, 5 0, 0 § FLAME 2 se diseñó para evaluar LABA/LAMA en comparación con LABA/ICS en pacientes con antecedentes de ≥ 1 exacerbación en el año anterior INSPIRE = Investigación de nuevos estándares para la profilaxis en la reducción de exacerbaciones (Investigating New Standards for Prophylaxis in Reducing Exacerbations); ns = no significativo; SFC = salmeterol/propionato de fluticasona 1. Wedzicha JA, et al. Am J Crit Care Med 2008 2. Wedzicha JA, et al. N Engl J Med 2016

Estudio SPARK: E-EPOC Severo-Muy severo con ≥ 1 Exac/año 72 semanas Wedzicha et al. Lancet Respir Med 2013; 1: 199– 209

Sub-división de los GOLD C y D (2016) Centros 2 do-3 er nivel Centros 1 er nivel En 1 er año de seguimiento de la cohorte de ECLIPSE, los exacerbadores frecuentes solo constituyeron el 22, 33 y 47% de aquellos con EPOC moderado, grave y muy grave, respectivamente; siendo hospitalizados el 7, 18 y 33%. No exacerbadores en 55, 41 y 29% de los de EPOC moderado, grave y muy grave D’Urzo A. et al. Expert Opin. Pharmacother 2015; 16(12): 1845 -1860

Indicaciones de CSI en EPOC con limitación de flujo aéreo severo (VEF 1 <50%) y disnea persistente a pesar de LAMA/LABA Exacerbador frecuente (≥ 2/último año) a pesar de LAMA/LABA Traslape de Asma-EPOC(ACO) combinado con LABA (EPOC Eosinofílico)

P= 0. 01; I 2 = 17% P = 0. 18; I 2 = 0% P = 0. 06; I 2 = 71% > MCID 0. 05 L = toda combinación P < 0. 0001; I 2 = 50%; P = 0. 0006; I 2 = 0% P = 0. 88; I 2 = 0% P = 0. 002; I 2 = 0% Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 2. Art. No. : CD 012066

Rodrigo G et al. International Journal of COPD 2017: 12 907– 922 A. 12 sem; B. 24 -6 sem Efecto en VEF 1 Valle

Efecto en Disnea, Qo. L y Uso de rescate Rodrigo G et al. International Journal of COPD 2017: 12 907– 922

Reducción en E-EPOC según Severidad ILLUMINATE/LANTERN <1 E-EPOC/año GOLD B GOLD D Figure 3: Annualized rate of moderate/severe exacerbations during the 26 -week treatment period. Vogelmeier C et al. International Journal of COPD 2016: 11 3189– 3197

Reducción en E-EPOC Estudio FLAME -11% 71 días vs. 51 días -17% 127 días vs. 87 días -13% Wedzicha JA, et al. N Engl J Med 2016; 374: 2222 -34

Primer estudio que demuestra la superioridad de IND/GLY en la prevención de las exacerbaciones, en comparación con SFC en pacientes con EPOC con ≥ 1 exacerbación en el año anterior Riesgo relativo (CI de 95 %) Margen de superioridad 0, 83 Conjunto por protocolo (Análisis principal) Conjunto de intención de tratamiento modificado (Análisis de sustentación) 0, 89 Margen de no inferioridad 0, 96 p = 0, 003 0, 82 0, 88 0, 94 p<0, 001 0, 8 0, 9 1, 0 1, 15 Favorece a IND/GLY Favorece a SFC IND/GLY fue no inferior (criterio de valoración principal) y superior a SFC para la tasa de todas las exacerbaciones (leves/moderadas/intensas) a lo largo de 52 semanas Wedzicha JA, et al. N Engl J Med 2016; 374: 2222 -34 C 61606494732 – Junio 2016

IND/GLY redujo la tasa de todas las exacerbaciones (leves/moderadas/severas), en comparación con SFC, a lo largo de 52 semanas, en pacientes con <2 y ≥ 2 % de eosinófilos sanguíneos en la aleatorización Todas las exacerbaciones (tasa anualizada) 5 4, 5 RR (CI de 95 %) 0, 84 (0, 75, 0, 95), p = 0, 004 SFC 50/500 μg b. i. d. IND/GLY 110/50 µg q. d. RR (CI de 95 %) 0, 90 (0, 82, 0, 99), p = 0, 030 4 3, 5 3 2, 5 2 1, 5 1 0, 5 0 3, 56 4, 22 <2% 4, 02 3, 63 ≥ 2% Porcentaje de eosinófilos sanguíneos (%) Wedzicha JA, et al. N Engl J Med 2016; 374: 2222 -34 C 61606494732 – Junio 2016

IND/GLY redujo la tasa de las exacerbaciones moderadas o severas, en comparación con SFC, a lo largo de 52 semanas, en pacientes con <2 y ≥ 2 % de eosinófilos sanguíneos en la aleatorización Exacerbaciones moderadas a intensas (tasa anualizada) 1, 5 RR (CI de 95 %) 0, 80 (0, 68, 0, 93), p = 0, 004 1, 25 SFC 50/500 μg b. i. d. IND/GLY 110/50 µg q. d. RR (CI de 95 %) 0, 85 (0, 75, 0, 96), p = 0, 010 1 0, 75 0, 25 1, 24 0 <2% 0, 99 1, 15 0, 98 ≥ 2% Porcentaje de eosinófilos sanguíneos (%) Wedzicha JA, et al. N Engl J Med 2016; 374: 2222 -34 C 61606494732 – Junio 2016

Cochrane Database of Systematic Reviews 2017, Issue 2. Art. No. : CD 012066

Rodrigo G et al. International Journal of COPD 2017: 12 907– 922

LABA + CSI EN EPOC: Riesgo Neumonía Kew KM, Seniukovich A. Inhaled steroids and risk of pneumonia for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2014; CD 010115

Neumonía según eosinofília con o sin CSI No CSI Si CSI

Resumen de observaciones claves Manejo del EPOC estable Grupo C Hx de Exacerbaciones LAMA + LABA Grupo D LABA + CEI Considerar roflumilast* Considerar macrolido** Mas exacerbaciones LAMA + LABA + CEI Mas exacerbaciones LAMA Grupo A LABA + CEI LAMA + LABA Grupo B Continuar, suspender o probar alternativa en clase de broncodilatador LAMA + LABA Persisten síntomas Evaluar efecto Un broncodilatador Persisten síntomas /mas exacerbaciones Un BDAP (LABA o LAMA) Síntomas m. MRC o CAT Tratamiento Preferido *Considerar en pacientes con VEF 1 < 50% predicho y bronquitis crónica ** En Ex-fumadores

Des-escalar en el uso de los CSI

Randomization (1: 1) Diseño • Estudio de 1 año, multinacional, randomizado, double-ciego, grupoparalelo y activo-controlado • Periodo 6 -sem run-in con triple terapia (tiotropium 18 mcg qd, salmeterol 50 mcg BID, fluticasona 500 mcg BID) • Alocación 1: 1 en fase doble ciego con grupo control activo y en grupo con step down gradual de fluticasona cada 6 semanas en GOLD C y D Screening Run-in Triple Terapia Tio - 18µg QD Sal - 50µg BID Flu - 500µg BID ICS (remained in triple therapy from run-in) Stepwise ICS withdrawal (remained on standard dose of tiotropium and Salmeterol ) Week -7 -6 0 6 12 18 52 Visit 1 2 3 4 5 6 13 500µg BD 250µg BD 100µg BD (placebo) Fluticasone Dose Stable Treatment Magnussen et al. N Engl J Med 2014; 371: 1285 -94 Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management (WISDOM) study:

Withdrawal of Inhaled Steroids during Optimized Bronchodilator Management (WISDOM) study E-EPOC moderada o severa ↓ 43 ml ↓ 38 ml N Engl J Med 2014; 371: 1285 -94

Estudio WISDOM LABA/LAMA/CSI vr LABA/LAMA <2%> >3% ≥ 5% ≥ 2 E-EPOC Lancet Respir Med 2016; 4: 390– 98 Eur Respir J 2016; 48: OA 1973

E-EPOC (leve/mod/severas) según Eos Pacientes con ≥ 2%, ≥ 3% y ≥ 5% representaron 60. 9%, 36. 9% y 12. 5% AJRCCM Articles in Press. Published on 09 -March-2017 as 10. 1164/rccm. 201701 -0193 OC

A pesar de las recomendaciones de GOLD, CSI son utilizados en etapas tempranas del EPOC • Los CSI/LABA se recomiendan para uso solo en pacientes del Grupo C y D 1 • Sin embargo, muchos pacientes en los Grupos A y B son tratados con CSI 2, 3 • Se recomienda no utilizar CSI por los riesgos de su uso a largo plazo ▫ Riesgo de NM, ↓DO, DM, TB y cataratas Data were drawn from the Adelphi Respiratory Disease Specific Programme, a large multinational (France, Germany, Italy, Spain, UK, USA) cross-sectional survey generating real-world data based on actual clinical practice. N=1508. 2, 3 GOLD, Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease; ICS, inhaled corticosteroid; LABA, long-acting β 2 -agonist. GOLD Group C GOLD Group D 13 patients 54% using ICS 604 patients 51% using ICS GOLD Group A GOLD Group B 152 patients 33% using ICS 739 patients 38% using ICS References. 1 GOLD. 2014. 2 Small M. Thorax 2012. 3 Higgins M. COPD 8 2012.

Se esta acumulando evidencia que apoya el cambio eficaz y seguro de regímenes con CSI, a uno sin CSI, en pacientes de bajo riesgo (GOLD A y B) Estudio Cambio de Cambio a Tipo de estudio INSTEAD 1 SFC (CSI/LABA) Indacaterol EAC (no washout) OPTIMO 2 Regimen con CSI Regimen sin CSI Prospectivo vida real D´ACCORD 3 Regimen con CSI Regimen sin CSI Prospectivo vida real CRYSTAL 4 LABA o LAMA o CSI/LABA GLY/IND Pragmático (no washout) C A D B 1. Eur Respir J 2014; 44: 1548– 1556 2. Respiratory Research 2014, 15: 77 3. International Journal of COPD 2017: 12 4. BTS Poster. 10. 1136/thoraxjnl-2016 -209333. 41

Estudio INSTEAD: GOLD A/B sin E-EPOC Eur Respir J 2014; 44: 1548– 1556

OPTIMO (Real-Life study On the a. Ppropria. Teness of treatment In MOderate COPD patients) • 914 Ptes con EPOC, bajo Tx de mantenimiento con BD y CSI, VEF 1>50% predicho, y <2 exacerbaciones/año fueron reclutados • A decisión del médico tratante, 59% de los pacientes continuaron BD + CSI, mientras que a 41% de los pacientes se les omitieron los CSI y continuaron BD de larga acción. Rossi et al. Respiratory Research 2014, 15: 77

OPTIMO (Real-Life study On the a. Ppropria. Teness of treatment In MOderate COPD patients) 91% BDLA 71% Mono. BD 20% Dual 9% BDCA Rossi et al. Respiratory Research 2014, 15: 77

DACCORD • Estudio longitudinal, prospectivo sin intervención de 2 años de duración de 349 practicas de atención primaria y secundaria en toda Alemania • Mayoria era GOLD A y B International Journal of COPD 2017: 12 Figure 3 Percentage of patients with exacerbations during the 6 -month baseline period or during Years 1 and 2.

CRYSTAL was a prospective, multicentre, 12 -week, randomised, pragmatic, open-label trial. Patients were recruited into 4 Groups according to previous medication and symptoms (m. MRC) and randomised to a direct switch to GLY or IND/GLY vs. continuation of baseline therapy (3: 1). Vogelmeier C et al. Poster BTS 2016 10. 1136/thoraxjnl-2016 -209333. 41

Traslape de Asma y EPOC (ACO) Clínica de Asma y EPOC • Asmático con resistencia a CEI Eosinifilia/Ig. E Omalizumab Mepolizumab Neutrofílica Macrólidos CEI/LABA LAMA/LABA • Asma con obstrucción irreversible • Asmático fumador Cesación tabáquica Prevención a temprana edad Cesación tabáquica LAMA CEI + Teofilina CEI (Triple terapia) Montelukast Mepo y Benralizumab Puacigranulocítica LAMA Termoplastia EPOC eosinofilico o Exposición a biomas

LABA+LAMA+CSI EN EPOC TRIPLE TERAPIA

Triple Terapia en RU • La opción de LAMA/LAMA no se consideró como opción • Resultados similares en Japón (21%), Francia (33%), and Grecia(44. 8%) • Uso CSI incorrecto según severidad ▫ GOLD A, B, C y D: 20%, 32%, 25%, y 48% en Francia ▫ GOLD A y B: 20% y 30% en Canadá International Journal of COPD 2015: 10 2207– 2217

Triple Terapia en RU International Journal of COPD 2015: 10 2207– 2217

Terapia Triple vr Tiotropio Rojas-Reyes et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2016, Issue 6. Art. No. : CD 008532

El comparador debe de ser LAMA/LABA y no CSI/LABA Drug Discov Today. 2016 Jul 21. [Epub ahead of print]

Estudio TRILOGY • 1, 398 ptes con VEF 1≤ 50%, ≥ 1 EEPOC en el año previo, CAT ≤ 10 y TDI ≤ 10 • 2 -sem open-label run-in con beclometasone dipropionate (100 μg) y fumarato formoterol (6 μg) 2 puffs BID p. MDI. • Aleatorizados (1: 1) por IVRS a continuar con BDP (100 μg) y FF (6 μg) o escalar a BDP (100 μg), FF (6 μg), y GB (12· 5 μg) 2 puffs bid por 52 sem vía p. MDI Lancet 2016; 388: 963– 73

Estudio TRINITY

Estudio IMPACT CEI/LABA vr LAMA/LABA vr CEI/LABA/LAMA • Criterios de inclusion: ▫ VEF 1 <50% predicho y � 1 exacerbación moderada o grave en el año previo ▫ 50%�VEF 1<80% predicho y � 2 exacerbaciones moderadas o � 1 E-EPOC grave (hospitalizada) en el ultimo año • Impacto en E-EPOC, Función pulmonary, Qo. L, NM, Seguridad/MACE ▫ ? Relación con eosinófilos 100/62. 5/25 100/62. 5 Eur Respir J 2016; 48: 320– 330

CONCLUSIONES El rol de los CSI en EPOC es muy limitado • Los LABA o LAMA como monoterapia son superiores en el control de los síntomas, función pulmonar, Qo. L Nunca monoterapia con CSI en EPOC • La terapia combinada CSI/LABA (poca evidencia con CSI/LAMA) han sido la terapia de elección para los grupos de alto riesgo hasta ahora que se cambia • Ninguna terapia broncodilatadora ha demostrado disminuir la mortalidad Eficacia comparativa entre combinaciones de broncodilatadores dobles (LAMA/LABA) con CSI/LABA • • Desenlaces superiores con la terapia broncodilatadora doble aún en grupos de riesgo alto Esta por definirse si la inflamación eosinofílica tendrá un papel en la decisión de qué medicamento recomendaremos Mayor seguridad con LAMA/LABA que con cualquier régimen con CSI De ahora en adelante, se tendrán que realizar estudios de terapia triple contra LAMA/LABA para eficacia y seguridad (IMPACT) Uso inadecuado de terapias combinadas con CSI • • La evidencia en el des-escalar de la triple terapia y de la terapia combinada (CSI/LABA) a LAMA/LABA parece ser muy viable y segura en todos los niveles de severidad de la EPOC La terapia triple será solo para el EPOC severo que no responde a LAMA/LABA; ACO y, ? el exacerbador frecuente eosinofílico

¡MUCHAS GRACIAS!