BRCA diagnose bij familiale borstkanker Aantal borstkankers per
BRCA diagnose bij familiale borstkanker
Aantal borstkankers per jaar BORSTKANKER 10000 9000 8000 Borstkanker bij vrouwen: 7000 Eierstokkanker: 6000 Borstkanker bij mannen: 5000 9. 489 909 67 (bron: 4000 Nationaal Kanker Register, 2006) 3000 2000 EIERSTOKKANKER 1000 0 5 10 15 20 25 30 35 vrouwen BRCA 40 45 50 vrouwen OVCA 55 60 65 70 75 80 85
Kanker – Familiale kankers • kanker is het gevolg van somatische mutaties • de meeste kankers zijn sporadisch (toevallig) • borst- of eierstokkanker treft één vrouw op 10 • bij 10% is er een familiale geschiedenis van borst- of eierstokkanker • kanker zelf is niet erfelijk, sommigen erven een genetische voorbeschiktheid om kanker te ontwikkelen
Borstkankergenen: BRCA 1 en BRCA 2 Kans op borstkanker bij BRCA 1/2 mutatie Leeftijd Algemeen BRCA 1/2 35 jaar 3/1000 1/100 45 jaar 1/100 3/10 55 jaar 3/100 5/10 85 jaar 1/10 8/10 2 grote genen: BRCA 1 (op chromosoom 17): 7. 094 baseparen (1863 aminozuren) BRCA 2 (op chromosoom 13): 10. 390 baseparen (3418 aminozuren) Het onderzoek is complex en daarom voorbehouden aan familiale gevallen.
BRCA 1
BRCA 2
Sanger sequencing Sequencing - dd. NTP
Gen – Exon – PCR - Sequencing
BREAST AND OVARIUM CANCER Unselected cases Three or more familial cases 20 -25 % BRCA 1 5 -10 % BRCA 1/2 10 -15 % BRCA 2 ?
Risico’s op borstkanker
Indicaties voor mutatie-analyse • Goede selectie van families – 3 aangetasten (en sommigen < 50) • families met 2 BRCA + 1 OVCA • families met 3 BRCA onder 50 j • 2 eerstegraadsverwanten met 2 CA onder 50 j – – families met borst-en ovariumcarcinoom (BRCA 1) families met borstcarcinoom bij mannen (BRCA 2) borstkanker < 30 j (ook bij unieke casus) minimum 1 aangetaste persoon in leven
Moleculaire diagnostiek • Diagnostische test • Predictieve of presymptomatische test
eierstok kanker ? borstkanker 40 j borstkanker prostaatkanker ? borstkanker † 42 j borstkanker 37 j ?
Predictieve genetische test • Familiale BRCAX mutatie is gekend • Genetische test bij niet aangetaste verwant – raadpleging geneticus voor medische informatie – counseling bij psycholoog – bloedname voor analyse (+bespreking van risico’s) – raadpleging geneticus voor bespreking resultaat • bespreking praktische aspecten van opvolging • organisatie van psycho-sociale follow-up
Predictieve genetische test • Multidisciplinair team - gynecologie/gynecologische oncologie/ sinologie/heelkunde/plastische chirugie - klinische genetica/sociale verpleegsters - psychologen/psychiatrie
Borstkankeronderzoek CME - UZLeuven 2058 families • patiënten (DNA) onderzocht: ≈ 2300 • families met mutaties in BRCA 1/2: 277 • gezonde familieleden onderzocht: 857 Aantal predictieve testen per jaar: 300 250 200 150 100 50 0 2004 2005 2006 2007 2008 2009
Predictieve genetische test • Follow-up – bij positieve test: • psycho-sociale counseling • profylaxie – bij negatieve test: • terugval op bevolkingsrisico
Probleemsituaties • Geen familiale mutatie gekend – beleid baseren op statistische risico’s • computer programmas, tabellen van Claus. • http: //www. isds. duke. edu/~gp/brcapro. html • Mutatieanalyse is tijdrovend • Informatiedoorstroming in familie bij at risk individuen • Geen predictieve BRCAX testen zonder toestemming en bij minderjarigen
I. 1 I. 2 I. 3 II. 1 III. 2 40 y no mut in BRCA 1 c. 7265 del A in BRCA 2 II. 2 45 y III. 3 III. 4 37 y p. M 1 V in BRCA 1 c. 7265 del A in BRCA 2
Massive parallel sequencing • Roche GS FLX (454 Life Sciences) § 250 bp (450 bp) per fragment § 100. 000 bp (500. 000 bp) per run (8 h) § 12 -15 Gb of data per run • Illumina Genome Analyzer II (Solexa) - Hi. SEQ • Applied Biosystems SOLi. D 3 (Agencourt) § 25 -35 bp per fragment § 1 to 6. 000 bp per run (days-weeks) § 1 -10 Tb of data per run NEXT GENERATION SEQUENCING
BRCA onderzoek op het ‘NEXT GENERATION SEQUENCING’ platform • volledige BRCA 1 en BRCA 2 sequencing analyse • voor 40 (eventueel 80) patiënten in één run Voordelen • hogere capaciteit • beperking van wachttijden • lagere kost per patiënt Uitdaging • snelle data-analyse
http: //www. myriad. com/ • Cost: $ 2480 (approx. € 2100 or £ 1400) (€ 3980 if purchased via Bioscientia) • Licenses ? $15. 000 plus $50/test for a test of 5 mutations, $150 for 6 -20 mutations • Method has been improved by other laboratories, e. g. deletion testing
Matthijs G. The European opposition against the BRCA gene patents. Familial Cancer. 5: 95 -102 (2006)
March 28, 2010 Patients and professional societies Judge R. Sweet District Court, New York BRCA 1/BRCA 2 gene patents invalidated 152 -page decision
- Slides: 29