Bolilla 5 Metabolismo de los lpidos Digestin y

Bolilla 5 Metabolismo de los lípidos - Digestión y absorción de lípidos. - Transporte de lípidos. - Degradación de Ácidos Grasos. - Cuerpos cetónicos. - Biosíntesis de Ácidos Grasos - Metabolismo del colesterol. Regulación molecular.

Funciones de los lípidos n n n n n Componentes de membranas Fuente de reserva energética Reguladores Biológicos Pigmentos (retinol, carotenos) Cofactores (vitamina K) Detergentes (ácidos biliares) Transportadores (dolicoles) Hormonas (derivados de la vitamina D, hormonas sexuales) Mensajeros celulares (eicosanoides, derivados de fosfatidil inositol) Ancladores de proteínas

METABOLISMO DE LIPIDOS Ø Ø Ø Biosíntesis de ácidos grasos saturados. Complejo multienzimático: Acido graso sintasa. Regulación hormonal Requerimientos energéticos. Metabolismo del colesterol

n n n Cuando la ingesta supera las necesidades energéticas, el exceso se almacena como reserva en forma de grasas. Los restos de acetil-Co. A provenientes de la β-oxidación y de la degradación de glucosa o de las cadenas carbonadas de algunos aac, pueden utilizarse para sintetizar nuevos AG. Estos se incorporan al glicerol para ser almacenados como grasa de depósito. La síntesis de AG de hasta 16 C ocurre en el citoplasma y se conoce como SINTESIS DE NOVO. La elongación de AG se lleva a cabo en las membranas del REL y la de los AG preexistentes se realiza en las mitocondrias. 4

Características generales de la Biosíntesis de ácidos grasos v Es muy activa en hígado, tejido adiposo, glándula mamaria v La biosíntesis de AG (lipogénesis) tiene lugar en el CITOSOL, en plantas en los CLOROPLASTOS v Es un proceso endergónico: Utiliza ATP v Consume equivalentes de reducción : NADPH v Es activa cuando el aporte energético es superior a las necesidades de la células

n n Los AG se sintetizan en citosol a partir de acetil. Co. A, por adición sucesiva de estos fragmentos de 2 carbonos al extremo carboxilo de la cadena en crecimiento. El Acetil-Co. A que se produce en mitocondria debe estar disponible en citosol La membrana mitocondrial interna es impermeable a acetil-Co. A. El citrato es el compuesto que permite disponer de Acetil-Co. A en citosol

Relación entre el Metabolismo de los H. de C. y la Biosíntesis de Ácidos Grasos Ácidos grasos Carbohidratos GLICOLISIS Piruvato Acil-Co. A CITOSOL Sintesis de ácidos grasos Piruvato Acil-Co. A Cuerpos cetónicos Acil- Carnitina b-oxidación Acetil-Co. A cetogénesis Citrato MITOCONDRIA Citrato Oxalacetato

Procedencia de Acetil Co. A, Enzimas y Poder reductor ATP n CITRATO LIASA ACETIL-Co. A MALONIL-Co. A ACETIL-Co. A CITRATO ATP ADP + Pi n Acetil-Co. A CARBOXILASA n ACIDO GRASO SINTASA n NADPH + Oxalacetato Síntesis de malonil-Co. A Vía de las Pentosas Enzima málica ACIL-Co. A Complejo multienzimático

SALIDA DE ACETILOS DE LA MITOCONDRIA AL CITOSOL LANZADERA DE CITRATO Citrato sintasa Biotina Citrato liasa

Etapas de la Síntesis de Ac. Grasos Comprende: 1. Formación de malonil-Co. A. 2. Reacciones catalizadas por el complejo multienzimático de la Ácido graso sintetasa. 10

1) Formación de malonil. Co. A n n n Es una carboxilación que requiere HCO 3 - como fuente de CO 2. Cataliza: acetil-Co. A carboxilasa que usa biotina (Vit B 7) como coenzima. Es el principal sitio de regulación de la síntesis de AG 11

Acetil-Co. A Carboxilasa -Proteína transportadora de biotina -Biotina carboxilasa -Transcarboxilasa - Enzima Alostérica Biotina: Grupo prostético de la acetil-Co. A Carboxilasa TAMBIEN TIENE REGULACIÓN HORMONAL Y DIETARIA

REACCION Y REGULACIÓN DE LA ACETIL-Co. A CARBOXILASA ATP + HCO 3 - ADP + Pi Acetil-Co. A carboxilasa in iot Acetil-Co. A + H+ a b Malonil-Co. A Citrato (+) Acetil-Co. A carboxilasa Dímero Inactiva AG de cadena Larga (-) Forma filamentosa Activa

2) Reacciones de la acido graso sintetasa n n Cataliza la síntesis de AG de hasta 16 C. Formada por 2 subunidades idénticas con orientación opuesta, cada una con 3 dominios: « Dominio 1: ingreso de sustratos y unidad de condensación. Contiene 3 enzimas: • Acetil transferasa (AT) • Malonil transferasa (MT) • Enzima condensante (KS) o Cetoacil sintasa con resto de Cisteína. • Dominio 2: unidad de reducción. Contiene 3 enzimas: • • Una subunidad de Acido Graso Sintetasa. • Cetoacil reductasa (KR) Hidroxiacil deshidratasa (HD) Enoil reductasa (ER) Posee la proteína transportadora de acilos ACP. Dominio 3: liberación de AG. Posee la enzima: • Tioesterasa o Deacilasa. 14

Esquema Complejo ácido graso sintasa Acetil Transacilasa Cetoacil sintasa Hidratasa Malonil Transacilasa Enoil reductasa Subunidad I Cisteína Cetoacil reductasa Tioesterasa ACP 4´Fosfo panteteína SH SH SH 4´Fosfo panteteína Tio est era sa ACP Cetoacil reductasa SH Cisteína Subunidad II Hidratasa Enoil reductasa Malonil Transacilasa Acetil Transacilasa Cetoacil sintasa

REACCIONES DE LA BIOSINTESIS 3 -OH-acil-ACP deshidratasa S-EC Acetil-EC H 2 0 Deshidratación 1º CICLO Enzima condensante Condensación D 2 butenoil-ACP Malonil-ACP HS-EC + CO 2 Reducción Enoil-ACP reductasa b-cetoacil-ACP reductasa 2º CICLO Butiril-ACP Hexanoil-ACP Reducción 3º-7º CICLO D-3 -OH-butiril-ACP Hidrólisis Palmitoil (C 16)-ACP Tioesterasa Palmitato + ACP

1)Transferencia de acetato. Una molécula de acetil. Co. A ingresa y la acetil transferasa (AT) transfiere el resto acetilo al sitio activo de la enzima condensante (KS). 17

2)Transferencia de malonilo. El malonil-Co. A formado ingresa y se une al residuo de Fosfopanteteína de la Proteína Transportadora de Acilos (ACP) por acción de la malonil transferasa (MT). 18

3)Condensación de acetilo con malonilo • El carboxilo libre del malonilo se separa como CO 2. • Se produce la unión de acetilo y malonilo catalizada por la enzima condensante (KS) para formar ceto-acil ACP. • Se libera el acetilo de la enzima condensante. 19

4) Primera reducción (reducción del grupo ceto) El ceto-acil ACP formado se reduce a hidroxi-acil ACP por acción de la ceto-acil reductasa (KR). 20

5)Deshidratación Se pierde una molécula de agua, reacción catalizada por la hidroxi acil deshidratasa (HD). 21

6)Segunda reducción (Saturación del enlace C-C) El compuesto insaturado es hidrogenado por acción de la enoil reductasa (ER). 22

La cadena en elongación unida al grupo fosfopanteteína de la ACP es translocada al residuo de cisteína de la enzima condensante (KS). Translocación El grupo fosfopanteteína queda libre para la unión a malonilo comenzando un nuevo ciclo. El ciclo se repite hasta llegar a AG de 16 C. Los H necesarios para las reducciones provienen de NADPH que se obtiene en la vía de las pentosas y en menor cantidad por la enzima málica que convierte el piruvato en malato para su salida al 23

RESUMEN: Pasos de la biosíntesis de Ac. Grasos. 24

Balance de la Biosíntesis de malonil-Co. A 8 Acetil-Co. A + 7 ATP + 14 NADPH + 13 H+ Palmitato +8 Co. A-SH + 7 ADP + 7 Pi + 14 NADP+ + 6 H 2 O

REGULACION DE LA BIOSINTESIS DE ACIDOS GRASOS + Citrato • Alostérica - Palmitil-Co. A + Insulina Acetil-Co. A carboxilasa • Covalente - Glucagón, Adrenalina • Transcripción génica: - A. G. poliinsaturados

• La regulación hormonal produce un efecto inmediato, de corto tiempo, a través de un mecanismo de fosforilación ó desfosforilación de la enzima, • La dieta actúa a nivel de la síntesis de la proteína enzimática por lo que el efecto es tardío ó mediato. Así por ejemplo: • a) una dieta rica en hidratos de carbono y/o proteínas, supera las necesidades energéticas de la célula, en consecuencia el acetil Co. A que se produce en la degradación de dichos compuestos se utiliza para la síntesis • b) una dieta pobre en grasas no aporta la cantidad de lípidos suficientes para las distintas funciones celulares, en consecuencia se favorece la síntesis de ácidos grasos. 27

ESQUEMA DE LA REGULACION DE LA BIOSINTESIS Citrato + Insulina Citrato liasa + Acetil-Co. A carboxilasa Malonil-Co. A Carnitina Acil transferasa I - (Acil. Co. A al interior de la Mitocondria) Palmitoil-Co. A - Glucagón, Adrenalina

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• Los vegetales tienen las enzimas necesarias para producir insaturaciones desde la posición 9 del ácido graso hacia el carbono (metilo terminal). • Por ejemplo, a partir del ácido oleico pueden sintetizar los ácidos: linoleico (18: 2, 9. 12) y linolénico (18: 3, 9, 12, 15). • Los mamíferos no pueden sintetizarlos y por ello se consideran a los mismos, ácidos grasos esenciales debiendo ser provistos por la dieta. • El ácido araquidónico (20: 4 5, 8, 11, 14) es parcialmente indispensable ya que el organismo puede sintetizarlo si dispone de ácido linoleico. • La nueva doble unión se introduce entre la ya existente y el grupo carboxilo. 33

FUNCIONES BIOLOGICAS DE AG POLIINSATURADOS - SON AG ESCENCIALES. - INTEGRAN LÍPIDOS ESTRUCTURALES EN LAS CÉLULAS MEMBRANAS - SON PRECURSORES DE PROSTAGLANDINAS, TROMBOXANOS Y LEUCOTRIENOS - PARTICIPAN EN LA CONSTRUCCIÓN DE LOS ÉSTERES DE COLESTEROL EN PLASMA SANGUÍNEO. - LOS ISÓMEROS TRANS PROCESO DE HIDROGENACIÓN DE ACEITES NATURALES LDL 34