Bolile genetice m o c s t n

Bolile genetice m o c. s t n e r or d. T e M l e R y b e s a e

Ansamblul informaţiilor transmise de la generaţie se datorează cromosomilor care conţin molecule de AND a căror segmente constituie genele. Astfel, cromosomii sunt purtătorii genelor. Ansamblul genelor constituie genotipul unui individ. Ele sunt prezente în toate celulele organismului. Aceste gene exprimându-se determină caracterele proprii pentru fiecare individ, caractere al căror ansamblu constituie fenotipul subiectului.

O genă ocupă, pe molecula de ADN o poziţie foarte precisă denumită locus. Celulele animale somatice, fiind diploide, există perechi de cromosomi: unul provine de la tată, celălalt de la mamă. Există deci o pereche de locusuri homologe pe o pereche de cromosomi homologi. Pe un locus gena poate să aibă unul, două sau chiar mai multe aspecte. Aceste forme diferite ale genei pe un locus sunt alelele. Pentru un locus pot exista fie una, fie două, fie mai multe alele.

Dacă pe un locus alelele sunt asemănătoare (identice) pe 2 cromosomi, se vorbeşte de homozigotism. Dacă pe un locus, alelele sunt diferite pe 2 cromosomi se vorbeşte de heterozigotism. Caracterul dominant: doza genei care imprimă un anumit caracter este unică. Caracterul recesiv: doza genei care imprimă un anumit caracter trebuie să fie dublă. Există o ereditate transmisă de cromosomi autosomali (autosomală): dominantă şi recesivă. Există o ereditate transmisă de cromosomul X (gonosomală sau X-linkată): dominantă şi recesivă.

Ereditatea autosomal dominantă se caracterizează prin următoarele: ÈBoala apare la heterozigoţii cu genă patologică. ÈUnul din părinţii bolnavului prezintă semne de boală, fiind heterozigot, cu excepţia mutaţiilor noi !! ÈRiscul transmiterii la descendenţii individului este de 50%. È Ambele sexe sunt afectate în mod egal. ÈPenetranţa şi expresivitatea sunt variabile.

Boli autosomal dominante Boala Frecvenţă Comentarii Boala chistică renală de tip adult 1: 2. 000 Cromosomul 16 Neurofibromatoza 1: 3. 000 Cromosomul 17 (50% mutaţii noi) Teleangiectazia hemoragică 1 -2: 100. 000 Angiodisplazie ereditară Distrofia miotonică ? Cromosomul 19 Retinoblastomul familial 1: 20. 000 Cromosomul 13 Boala Willebrand 1: 100 Cromosomul 12 Sferocitoza ereditară 1: 5. 000 Deficit de spectrină Sindromul Marfan 1: 20. 000 Penetranţă variabilă Acondroplazia Hiperlipidemia 0, 5 -1, 5: 10. 000 1: 500 90% mutaţii noi Este posibilă prevenirea bolii de inimă

Ereditatea autosomal recesivă se caracterizează prin următoarele: ÈBoala apare la homozigoţii pentru gena patologică. È Ambii părinţi sunt fenotipic normali, dar sunt heterozigoţi, purtând gena patologică. ÈRiscul transmiterii defectului este de 50%, iar boala apare la 25% din descendenţi; la 25% din descendenţi “caracterul” dispare. ÈPot fi afectate ambele sexe. ÈEste notată, uneori, cosangvinitatea.

Boli autosomal recesive Boala Hiperplazia congenitală a CSR Frecvenţă Comentarii 1: 5. 000 până la 15. 000 Cromosomul 6 (deficit de 21 -hidroxilază) (în apropierea HLA) Fenilcetonuria 1: 14. 000 Cromosomul 12 Deficitul în α 1 -antitripsină 1: 3. 000 Ciroză+Emfizem Fibroza chistică de pancreas 1: 2. 000 (la albi) Cromosomul 7 Boala Gaucher 1: 2. 500 Cromosomul 1 Boala Tay-Sachs 1: 3. 000 Cromosomul 15 Galactozemia 1: 60. 000 Cromosomul 9 Insuficienţa renală polichistică Chiste renale infantilă şi hepatice Boala Wilson 1: 200. 000 Cromosomul 23

Ereditatea legată de sex, forma dominantă se caracterizează, în primul rând, prin aceea că trăsătura este foarte rară şi excepţională în clinica umană, fiind foarte gravă. Bărbatul manifestă boala în forma completă. Nici unul din fiii bolnavului nu va fi afectat, dar toate fiicele vor fi afectate, dar vor face forme medii de boală (ereditate încrucişată). Femeia homozigotă va avea o boală foarte severă şi toţi copiii ei vor fi afectaţi. Femeia heterozigotă va face o formă moderată de boală şi riscul prezenţei bolii la copiii ei este de 50% (25% fiice bolnave, 25% băieţi bolnavi).

Boli X-linkate dominante È Hematuria ereditară È Rahitismul vitamino-D rezistent (unele forme) È Ichtioza ereditară

Ereditatea legată de sex, forma recesivă se caracterizează prin următoarele: ÈBoala este compatibilă cu viaţa, formele de boală fiind, uneori, mai puţin grave. È Afectează băieţii aproape constant, aceştia fiind hemizigoţi; la femei boala apare numai dacă ele sunt homozigote. ÈMamele sunt purtătoarele defectului. ÈFemeile purtătoare transmit boala la 50% din băieţii lor; 50% din fiicele mamelor purtătoare vor fi şi ele purtătoare.

Boli X-linkate recesive Boala Frecvenţă Comentarii Hemofilia A şi B 1: 10. 000 Agammaglobulinemia 1: 1 x 105 Infecţii recurente Boala granulomatoasă cronică 1: 1 x 106 Infecţii recurente Distrofia musculară Duchene 1: 5. 000 Deficitul în G 6 PDH 10% din americanii negri Hemoliză

Schema patogenetică a bolilor genetice Mecanism: I. Alterarea structurală a ADN Tipul de dezordine: Mutaţii ¬αTalasemie; ¬βTalasemie; ¬Hemoglobinopatii. Mecanism: II. Perturbarea unor funcţii proteice Tipul de dezordine: Enzime ÈAbsenţa activităţii enzimatice: ¬Galactozemie ¬Homocistinurie

Schema patogenetică a bolilor genetice (continuare) ÈReducerea activităţii enzimatice: 1. Scăderea afinităţii pentru substrat ¬Deficitul în G 6 PDH (varianta Freiburg) ¬Citrulinuria (variante rare) 2. Scăderea afinităţii pentrucofactor ¬Homocistinuria 3. Structură instabilă ¬Deficitul în G 6 PDH (cele mai multe variante) È Proteine non-enzimatice ¬Deficitul în α 1 antitripsină (varianta ZZ)

Mecanism: III. Dezorganizarea funcţională a unor celule şi organe Tipul de dezordine: 1. Alterarea fluxului unor cicluri metabolice ÈAcumularea unor precursori toxici ¬Fenilcetonuria ¬Alcaptonuria ¬Bolile de stocaj lizozomal ÈDeficit în producţie ¬Guşa familială ¬ Sindroamele adrenogenitale ¬Albinismul

Tipul de dezordine: 2. Dezordini ale reglării feedback ÈExces de producţie a unei substanţe “finale” datorită scăderii sintezei reglatorului feedback ¬Porfiria acută intermitentă ¬HIpercolesterolemia familială Tipul de dezordine: 3. Dezordini ale funcţiei membranare ÈTransport deficient transmembranar ¬Cistinuria ¬Boala Hartnup ÈDeficit al receptorilor care mediază endocitoza ¬Hipercolesterolemia familială Tipul de dezordine: 4. Modificări arhitecturale celulei ¬Sferocitoza ereditară

Sfatul genetic are o importanţă deosebită şi el va rezulta din toată problematica abordată în cadrul patologiei induse prenatal. Diagnosticul prenatal ÊAnalize ADN: ú deficitul în α 1 antitripsină ú talasemia ú distrofia musculară progresivă ú hemofilia A ú hiperplazia congenitală a suprarenalelor ú fenilcetonuria

ØStudii enzimatice: ú galactozemia ú sindrom Hunter ú boala urinilor cu miros de sirop de arţar ú boala Gaucher Ø Dezordini cromozomiale ú trisomia 13, 18, 21 ú deleţii cromozomiale ú sindromul Turner (XO) ú sindromul Klinefelter (XXY)

Ø α-fetoproteina: v crescută ú defecte ale tubului neural ú obstrucţie intestinală ú hepatită congenitală ú nefroză congenitală ú omfalocel v scăzută ú trisomia 21 ú alte trisomii, posibil

Ø Ultrasonografia ú hidrops fetalis ú hydronefrosis ú defecte ale tubului neural ú obstrucţii intestinale ú boală congenitală de cord ú hernie diafragmatică ú omfalocel ú gastroschisis

Ø Cordonocenteză: ú anemie fetală ú hipoalbuminemie fetală ú trombocitopenie ú deficitul în α 1 antitripsină Ø Biopsie cutanată la făt: ú albinism ú epidermoliza buloasă ú xeroderma pigmentosum

Tot în cadrul sfatului genetic, se fac mari eforturi, în continuare, pentru punerea la punct a unor metode precise de depistare a heterozigoţilor. Importanţa depistării precoce a erorilor înnăscute de metabolism rezultă şi din aceea că o mare parte a acestor boli pot fi tratate sau mult ameliorate, până nu apar modificări ireversibile sau agravarea evoluţiei.

Exemple de boli metabolice tratabile Metode terapeutice Boli metabolice O Restricţie dietetică a substratului Lactoza Deficitul de lactază Galactozemia şi deficitul de galactokinază Fructoza Intoleranţa ereditară la fructoză Grăsimi animale Deficitul familial în lipoproteinlipază Fenilalanina Fenilcetonuria Proteine Citrulinuria şi alte dezordini ale ciclului ureei

Exemple de boli metabolice tratabile (continuare) Metode terapeutice Boli metabolice O Tratament substitutiv al deficitului produsului final Cupru Sindrom Menkes Vitamina D şi fosfat Rahitismul hipofosfatemic (vitamino D rezistent) Cortizon Sindroame adreno-genitale Tiroxina Guşa familială Uridina Aciduria orotică

Exemple de boli metabolice tratabile (continuare) Metode terapeutice Boli metabolice O Depleţia substanţei stocate Răşini schimbătoare de ioni Hipercolesterolemia familială D-Penicilamina Cistinurie Boala Wilson Fierul în exces se îndepărtează prin flebotomie Hemocromatoză

Exemple de boli metabolice tratabile (continuare) Metode terapeutice Boli metabolice O Amplificarea activităţii enzimatice Piridoxina (vit. B 6) Homocistinuria Vitamina B 12 Aciduria metilmalonică Fenobarbital Icterul Crigler-Najjar şi alte hiperbilirubinemii neconjugate O Înlocuirea proteinelor deficitare Gammaglobuline Agammaglobulinemie Factorul VIII Hemofilie

Exemple de boli metabolice tratabile (continuare) Metode terapeutice O Transplant de organe Rinichi Măduvă osoasă allogenică Boli metabolice Cistinoza Sindrom Alport Boala polichistică renală (forma adultă) Hipogammaglobulinemia limfopenică Sindrom Wisckott-Aldrich Boala imunodeficienţei severe combinate

Exemple de boli metabolice tratabile (continuare) Metode terapeutice Boli metabolice O Metode chirurgicale Splenectomia Sferocitoza ereditară Şunt portocav Glicogenoza tip I Colectomia Polipoza familială a colonului Tiroidectomia Sindromul carcinomatos al medularei tiroidei