Bolile genetice e orr n Re se lea

Bolile genetice e orr n Re se lea by d. T e M om c. ts

Introducere ► Genetica ocupă un rol din ce în ce mai important în practica medicală clinică, devenind în ultimul timp un element central al înţelegerii noastre, în mare parte a patologiei majore, nu numai în cazul copilului, ci şi al adultului (cardiopatie, diabet, numeroase tipuri de cancere, boli psihiatrice).

Introducere ► Genetica medicală este o disciplină care tratează toate aplicaţiile geneticii în practica medicală, şi anume: § studiul transmisiei ereditare al bolilor în sânul familiilor, § cartografia genelor în cauză, cu scopul determinării localizărilor precise pe cromozomi, § analiza mecanismelor moleculare prin care genele declanşează boala, § diagnosticul şi tratamentul bolilor genetice, inclusiv terapia genică, adică inserţia genelor normale la pacienţi, cu scopul vindecării bolii genetice, § sfatul genetic, care constă în comunicarea pacienţilor şi familiilor a informaţiilor privind riscurile, prognosticul şi tratamentul bolii.

► Bolile genetice reprezintă o mare parte a patologiei, interesând în primul rând copilul, dar şi adultul, această proporţie din patologie crescând pe măsură ce bazele genetice ale bolilor se aprofundează.

Lista parţială a câtorva boli genetice importante (după Lym B. Jorde, John C. Carey, Michael J. Bamshad, Raymond L. White-2004) Boala Anomalii cromozomice Sindromul Down Trisomia 13 Trisomia 18 Sindromul Klinefelter Sindromul Turner Prevalenţa aproximativă 1/700 -1/1000 1/10. 000 1/6000 1/1000 bărbaţi 1/2500 -1/10. 000 femei

Boli monogenice Polipoza rectocolică difuză 1/6000 Boala polichistică a rinichilor 1/1000 Deficitul în -1 -antitripsină 1/2500 -1/10. 000 “caucazieni” Fibroza chistică de pancreas (mucoviscidoza) 1/2000 -1/4000 “caucazieni” Miopatia pseudohipertrofică Duchenne 1/3500 bărbaţi Hipercolesterolemia familială 1/500 Sindromul de fragilitate a cromozomului X 1/4000 bărbaţi, 1/8000 femei Hemocromotoza primitivă (ereditară) 1/300 caucazieni sunt homozigoţi, aproximativ 1/1000 -1/2000 sunt afectaţi Hemofilia A 1/5000 -1/10. 000 bărbaţi Cancerul colorectal non polipos ereditar Până la 1/200 Choreea Huntington 1/20. 00 caucazieni Sindromul Marfan 1/10. 000 -1/20. 000 Boala Steinert (Miopatia atrofică cu miotonie) 1/7000 -1/20. 000 caucazieni, 1/3000 -1/5000, 1/5000 -1/10. 000 Osteogeneza imperfectă 1/10. 000 -1/15. 000 caucazieni Fenilcetonuria 1/20. 000 Retinoblastomul 1/40 -1/600 la Afro-Americani, până la 1/50 în africa centrală Drepanocitoza Boala Tay-Sachs 1/3000 evrei ashkenazi Talasemia 1/50 -1/100 la populaţia Asiei de Sud şi în ţările mediteraniene Boli “multifactoriale”

Malformaţii congenitale Buză de iepure + despicătură de palat Picior varus equin Malformaţii cardiace congenitale Malformaţii ale tubului neural (Spina bifida, anencefalie) Stenoza hipertrofică de pilor 1/500 -1/1000 1/200 -1/500 1/200 -1/1000 1/300

Bolile adultului: Alcoolismul Boala Alzheimer Tulburări bipolare Cancer (de orice tip) Diabet (tip I şi II) Insuficienţă cardiacă sau Accident vascular cerebral Schizofrenia 1/10 -1/20 1/10 (Americanii în vârstă de peste 65 ani) 1/100 -1/200 1/3 1/10 1/3 -1/5 1/100

Citopatii mitocondriale: Sindromul Kearus-Sayre Atrofia optică ereditară şi familială (boala Leber) Sindromul MELAS (mitochondrial encephalopathy, lactic acidosis, stroke like episodes) Sindromul Merrf (Myoclonic epilepsy, ragged red fiber disease) Rar rar Rar

► Genetica a înregistrat mari progrese prin cercetările efectuate în curul secolului XX: § Principiile lui Mendel au fost redescoperite în 1900 în trei ţări diferite; § În 1902, Archibald Garrod a descris alcaptonuria ca prima “eroare înăscută de metabolism”; § În 1909, Johansen utilizează termenul de genă pentru a desemna unitatea de bază a eredităţii; § Deceniile următoare se caracterizează printr-o cantitate impresionantă a lucrărilor experimentale şi teoretice, culminând cu anul 1944, când Oswald Avery a demonstrat că genele erau compuse din acid desoxyribonucleic (ADN);

► Genetica -progrese prin cercetările efectuate în curul secolului XX: § Una din descoperirile majore – descrierea structurii fizice a ADN-ului de către James Watson şi Francis Crick (1953) a pus bazele unei noi discipline: Genetica moleculară = studiul structurii şi funcţiilor genelor la nivelul molecular; § Deşi numărul cromozomilor (48 pentru fiecare celulă) a fost cunoscut de la începutul anilor 1920, în 1956 a fost stabilit numărul exact de 46 şi s-au identificat la modul real cromozomii, începând progresele în citogenetică. Astfel, descoperirea în 1959 a originii sindromului Down determinat de prezenţa unui cromozom suplimentar la perechea 21, constitui un foarte bun exemplu; § Deceniile care au urmat anilor 1960 se caracterizează printr-un progres imens în domeniul geneticii moleculare, cu preconizerea localizării specifice a genelor pe cromozomi; § Proiectul Genomului uman, elaborat printr-o largă colaborare în anii 1990, a “furnizat” secvenţa completă a ADN-ului uman în cursul anului 2003, termenul de genom, făcând referinţa la totalitatea ADN-ului din organism; § Cartografia genelor, genetica moleculară au permis localizarea cu precizie a anomaliilor moleculare sub-iacente la un mare număr de boli genetic importante, ceea ce a deschis şansele unor tratamente mai eficiente.

Prevalenţa aproximativă în bolile genetice în populaţia generată este admisă astfel: Tipul bolii genetice Autosomal dominant Autosomal recesiv Boli legate de cromozomul X Boli cromozomice Malformaţii congenitale Total Prevalenţa la 1000 persoane 3 -9, 5 2 -2, 5 0, 5 -2 6 -9 20 -50 31, 5 -73

Tipurile bolilor genetice Boli cromozomice, în care cromozomi în întregime (sau segmente din aceştia) sunt absenţi, duplicaţi sau alteraţi. 2. Boli în care “doar” genele sunt alterate = Boli mendeliene sau Boli monogenice. 3. Boli multifactoriale, care provin dintr-o combinare a cauzelor genetice şi de mediu, foarte diverse. 4. Citopatiile mitocondriale, un număr relativ restrâns de boli provocate de anomalii ale micului genom extracelular al mitocondriei. 1.

1. Bolile cromozomice Cromozomii sunt analizaţi pornind de la prelevarea de ţesut viu, în general de sânge, cultivat pe o anumită perioadă, în general 48 -72 ore pentru limfocitele periferice. (“HARTA” cariotipului normal). ► După ce au fost clasaţi după talia lor, cromozomii sunt triaţi în funcţie de poziţia centromerului: ► § Dacă centromerul este situat la proximitatea mijlocului cromozomului, acesta este etichetat metacentric; § Într-un cromozom acrocentric, centromerul este situat la proximitatea unei extremităţi; § Cromozomii submetacentrici au un centromer localizat între mijlocul şi extremitatea cromozomului

Extremitatea fiecărui cromozom poartă tradusă numele de telomer. ► Braţul scurt al unui cromozom este desemnat prin litera p, iar braţul lung prin litera q. ► Pentru cromozomii metacentrici, ale căror braţe sunt aproximativ de lungime egală, braţele p şi q sunt desemnate prin convenţie. ► Deci, un cariotip este o imagine a cromozomilor clasaţi după lungimea lor, iar în funcţie de poziţia centromerului, un cromozom poate fi acrocentric, submetacentric şi metacentric. ► Un cariotip pentru sexul feminin normal este notat 46 xx iar un cariotip pentru sexul masculin normal se notează 46 xy. ►

► În practica modernă au valoare doar cariotipurile efectuate prin procedee de bandare, care contribuie eficient la detectarea deleţiilor, duplicaţiilor şi a altor anomalii de structură, ele facilitând identificarea corectă a fiecărui cromozom. Tehniciile de marcaj cuprind benzile Q (quinacrină), G (Giemsa), R, C şi NOR. Marcarea în benzi de înaltă rezoluţie, care utilizează cromozomii în profază sau în prometafază, creşte numărul benzilor observabile. ► Principalele bande ale fiecărui cromozom sunt numerotate. De exemplu 14 q 32 face referire la a 2 -a bandă din a 3 -a regiune a braţului lung al cromozomului 14. Sub-benzile sunt desemnate cu decimale, după numărul bandei (de exemplu 14 q 32. 3, unde 3 este a 3 -a sub-bandă din banda 2).

► Hibridarea in situ în fluorescenţă şi hibridarea genomică comparativă au constituit un nou mare progres ducând la aşa-numitul cariotipaj spectral. ► Tehnica de hibridizare in situ în fluorescenţă a putut fi extinsă, datorită utilizării multiplelor culori, cu detectarea simultană a mai multor anomalii ale numărului de cromozomi. Sonde multiple pot fi utilizate pentru decelarea exactă a cromozomilor, cu o culoare distinctivă, uşurând astfel detectarea rearanjamentelor. ► Hibridizarea genomică comparativă, în care ADNul, marcat diferit după cum el provine dintr-un eşantion de testat sau dintr-unul de control, este hibridat cu cromozomii normali în metafază, permite detectarea duplicaţiilor şi deleţiilor cromozomice.

Anomaliile numărului de cromozomi ► Poliploidia § O celulă care conţine un multiplu de 23 cromozomi în nucleul său este denumită euploidă (din greceşte: eu=bine, ploid=ansamblu). În consecinţă, gameţii haploizi şi celulele somatice diploide sunt euploide. § Poliploidia, prezenţa unui multiplu a numărului de cromozomi într-o celulă, este frecvent observată la plante, când se doreşte ameliorarea valorii agricole. § Poliploidia se întâlneşte şi la om, deşi mult mai puţin frecvent. § Afecţiunile poliploide care au fost descrise la om sunt: ► triploidia (69 cromozomi în nucleul fiecărei celule) şi ► tetraploidia (92 cromozomi în fiecare nucleul celular).

Cariotipurile acestor afecţiuni sunt notate cu 69, xxx şi respectiv 92 xxxx, presupunând că toţi cromozomii sexuali sunt cromozomi x; alte combinaţii cu cromozomi x şi y pot să fie, de asemenea, observate. ► În măsura în care numărul de cromozomi prezenţi în fiecare aceste boli este un multiplu de 23, celulele sunt euploide, în fiecare situaţii, dar cromozomii supranumerari codează pentru o mare cantitate de produşi genici în exces, care provoacă anomalii multiple, în special leziuni ale inimii şi ale sistemului nervos central. ► Triploidia este observată la 1 nou-născut din 10. 000, dar ea reprezintă 15% din anomaliile cromozomice care survin în timpul concepţiei. ► În consecinţă, marea majoritate a concepţiilor triploide evoluează spre avorturi spontane, iar cele care ajung la termen mor, în general la scurtă vreme, după naştere.

► Cauza cea mai frecventă a triploidiei este fecundarea unui ovul de către 2 spermatozoizi (dispermie). Zigotul care rezultă “primeşte” 23 de cromozomi de la ovul şi 23 cromozomi de la fiecare spermatozoid. Tetraploidia este mult mai rară decât precedenta, înregistrându-se foarte puţini nou-născuţi vii, cu o supravieţuire foarte scurtă, din cauza anomaliilor grave prezente, cel mai des fiind vorba de avorturi spontane. ► Tetraploidia este provocată de anomalii ale mitozei, în dezvoltarea precoce a embrionului, în cursul căreia toţi cromozomii duplicaţi migrează într-o singură celulă din cele două celule fiice. Ea poate surveni de asemenea şi prin fuziunea celor doi zigoţi diploizi.

Aneuploidia autosomică Celulele care nu conţin un multiplu de 23 cromozomi sunt etichetate ca aneuploide, ele prezentând cromozomi în minus sau în plus. În general, un singur cromosom este afectat, dar este posibil să fie absenţi sau supranumerari mai mulţi cromozomi. ► Aneuploidiile autosomilor sunt în cadrul anomaliilor cromozomice cele mai importante d. p. d. v. clinic ! ► Ele se traduc prin: ► § Monosomii = prezenţa unei singure copii a unui cromosom într-o celulă în mod normal diploidă; § Trisomii = trei copii ale unui cromosom. Monosomiile autosomice sunt cel mai frecvent incompatibile cu supravieţuirea fătului până la termen. ► În schimb, trisomiile sunt observate cu o frecvenţă relativ ridicată la noi-născuţi vii. ► Organismul poate tolera mai uşor un exces de material genetic, decât un deficit de material genetic. ► Cauza cea mai frecventă a aneuploidiei este non-disjuncţia meiotică, adică absenţa disjuncţiei normale a cromozomilor în cursul meiozei, non-disjuncţia putând surveni în cursul meiozei I sau meiozei II. ► § § § Trisomia 21 Trisomia 18 Trisomia 13

Cele 22 perechi de autosomi au fost clasaţi în ordinea taliei descrescânde şi numerotaţi de la 1 -22 (nomenclatura Denver). Aceste 22 perechi de autosomi + cromosomii sexuali X şi Y au fost repartizaţi în 7 grupe: Ø A: perechile 1 -3; Ø B: perechile 4 -5; Ø C: perechile 6 -12 + cromosomul X; Ø D: perechile 13 -15; Ø E: perechile 16 -18; Ø F: perechile 19 -20; Ø G: perechile 21 -22 + cromosomul Y.

ANOMALII ALE AUTOSOMILOR (AUTOSOMALE) • TRISOMII (plus de material cromosomic) • MONOSOMII (minus de material cromosomic)

TRISOMIILE SINDROMUL DOWN (mongolismul, trisomia 21) Frecvenţa: 1/700 naşteri. Ambele sexe sunt egal afectate. Simptomatologie • faţă plată, rotundă; nas mic cu bază largă de implantare; • fante palpebrale oblice (unghiul extern mai înalt decât cel intern); • epicantus; • gura mică; macroglosie; “limbă scrotală”; • dinţi mici, dentiţie întârziată;

Simptomatologie (continuare) • hipotonie musculară; “cutis laxa”; tegumente marmorate; • talie mică; • retard neuropsihic în grade variate; • microcefalie cu occiput plat; • organe genitale externe subdezvoltate, dar gonadele se dezvoltă bine la pubertate; • brahifalangie degetul 5 scurt şi încurbat spre linia mediană a palmei; • desen palmar brăzdat, ca la maimuţă, cu pliu palmar transversal unic

Simptomatologie (continuare) • tendinţă la infecţii repetate ale tractului respirator; • frecvenţă crescută a leucemiilor acute; • 1: 5 copii cu sdr. Down malformaţie cardiacă asociată: » PCA » DSV • mai frecvente la copilul cu sdr. Down: • cataractele congenitale • atrezia duodenală • boala Hirschprung

Simptomatologie (continuare) • anomalii metabolice şi enzimatice: » fosfataza alcalină şi acidă leucocitară » galactozo-1 -fosfat-uridil-transferaza leucocitară şi eritrocitară » G-6 -PDH eritrocitară, etc. . .

Boala recunoaşte 3 entităţi citogenetice: 1) Trisomie liberă (47 XX/XY, 21+), în 96 -97% din cazuri; • Riscul de apariţie a bolii se corelează cu vârsta maternă; • Mecanismul responsabil este non-disjuncţia cromosomială din meioza primară a gametogenezei materne; • Non-disjuncţia meiotică fiind accidentală cariotipizarea parentală nu este mandatorie în cazul genitorilor unui copil cu trisomie 21 liberă.

2) Translocaţie neechilibrată (“dezechilibrată”) între cromosomii acrocentrici de grup D/G (cel mai frecvent interesat fiind cromosomul 14/21) sau G/G (21/22), în 23% din pacienţi. Notă: Dacă trisomia liberă se încadrează în anomaliile numerice cromosomiale, translocaţia neechilibrată vizează un rearanjament intercromosomial între doi cromosomi acrocentrici, aspect ce o plasează în categoria anomaliilor structurale cromosomiale. Fuziunea centrică între cei 2 cromosomi acrocentrici (ex. 14/21) are drept rezultat apariţia unui cromosom translocat 14/21 (cu o talie superioară valorii normale !) şi a unui fragment centric care se pierde, fără consecinţe fenotipice.

Spre deosebire de trisomia 21 liberă, în cazul pacienţilor cu sindrom Down determinat de o translocaţie neechilibrată riscul de apariţie a bolii este de 2 -3 ori mare în cazul copiilor care provin din mame tinere (sub 30 de ani) ! 1/3 din aceşti pacienţi au cel puţin un părinte purtător al translocaţiei echilibrate. Riscul de recurenţă a bolii variază în funcţie de sexul părintelui purtător, fiind apreciat la 3 -5% în transmiterea paternă şi 10% în transmiterea maternă. Restul de 2/3 din cazuri provin din genitori parentali normali, translocaţia survenind în acest caz “de novo”. 3) Mozaicism în 1% din cazuri

Sindrom Down. Copil în vârstă de 2 ani cu lipsă de echilibru datorită hipotoniei musculare. Pentru a compensa, ortostatismul se face cu membrele depărtate şi genunchii în hiperextensie.

Sindrom Down

Aspect tipic de nou-născut cu sdr. Down. De remarcat atitudinea flască şi hipotonia, capul rotund, oblicitatea fantelor palpebrale, distensia abdomenului cu hernie ombilicală.

Sindrom Down: epicant bilateral, rădăcina nasului aplatizată, narine lărgite.

Petele Brushfield sunt reprezentate de fibre stromale care formează un inel în jurul irisului şi care dispar odată cu vârsta.

Boltă palatină ogivală

Dentiţie neregulată: incisivii supero-laterali lipsesc, iar caninii au formă conică. Distanţă între incisivii infero-interni.

Implantare joasă a policelui; pliu palmar unic.

Absenţa celei de-a doua linii articulare a policelui

Degetul 5 scurt şi încurbat (clinodactilie)

Plante scurte şi largi. Există interval între degetul 1 şi 2. Prezintă un şanţ profund (linie simiană) care separă primele 2 degete.

Hipotonie musculară

Ortostatismul se face tardiv (copil de 2 ani-stânga, copil de 3 ani-dreapta)

Nou-născut în vârstă de 7 zile. Faţa rotundă şi protruzia limbii poate sugera hipotiroidismul (stânga). Aspectul mongoloid devine mai evident în timpul plânsului (dreapta).

Odată cu creşterea în vârstă faciesul poate varia de la aspect aproape normal până la anomalie evidentă (facies aton şi inexpresiv cu gura deschisă).

Sindrom Down “marcat” (QI = 20). Stigmatele bolii sunt evidente.

Adolescent (17 ani) cu sindrom Down. Caracterele mongoloide sunt abia vizibile. Există retard mental.

CRITERII DE DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL ÎNTRE SINDROM DOWN ŞI HIPOTIROIDISM

Hipotiroidism. Mixedem important, protruzia limbii.

TRISOMIA 13 (sindrom PATAU) Simptomatologie • Sistem nervos central » retard psihic sever; » fuziunea lobilor frontali, corp calos absent; » absenţa tractusului olfactiv; » microftalmie, coloboma. • Extremitatea cefalică » microcefalie; » micrognaţie; » palat despicat; » urechi externe malformate, atrezie de conduct auditiv extern.

• Cord şi vase • defecte septale; • arteră ombilicală unică; • hemangioame multiple. • Alte defecte • polidactilie; • pliu palmar transversal unic; • anomalii renale; • persistenţa hemoglobinei embrionare.

Sindrom Patau

Urechi jos implantate şi malformate. Flexie caracteristică a degetelor.

Pliu palmar unic (linie simiană)

Polidactilie. Deget mare voluminos. Degetele 2, 3, 4, 5 sunt în flexie plantară.

Sugari cu trisomie 13: despicatura mediana a buzei si palatului, microcefalie, hipotelorism, microftalmie, nas “borcanat”, polidactilie, flexia anormala a degetelor

TRISOMIA 18 (sindrom EDWARDS) Predomină sexul feminin Talie mică, creşterea deficitară • Sistem nervos central » retard psihic marcat; » hipertonie musculară; » anomalii ale cerebelului cu circumvoluţiuni atipice; » microftalmie.

• Extremitatea cefalică » frunte teşită, continuând nasul; » occiput proeminent; » micrognatism. • Cord şi vase • multiple malformaţii congenitale, mai ales DSV; • arteră ombilicală unică.

• Extremitatea membrelor » contractură în flexie a degetelor cu încrucişarea indexului cu mediusul; » dermatoglife: număr excesiv de arcuri simple la nivelul pulpei degetelor. • Alte defecte: » stern prea scurt; » hipoplazia diafragmului; » anomalii renale.

Sindrom Edwards Micrognaţie, urechi jos implantate, flexia degetelor mâinilor.

Sugar cu trisomie 18 in varsta de 4 zile. Se remarca: occiput proeminent, micrognatie, urechi jos inserate, stern scurt, pelvis ingust, calcaneu proeminent si flexia anormala a degetelor.

Cateva din cele mai comune anomalii intalnite in trisomia 18: pozitia anormala a degetelor cu hipoplazia unghiei degetului 5, arcuirea simpla a dermatoglifelor, dorsiflexia degetului 1 picior cu hipoplazia unghiei

MONOSOMIILE PARŢIALE

Aneuploida cromozomilor sexuali La n. n. vii, în jur de un băiat la 400 şi o fată la 650 prezintă o formă oarecare de aneuploidie a cromozomilor sexuali. Monosomia cromozomului X (Sindromul lui Turner) ► Interesează evident, numai femeile, care au un cariotip 45, X şi au corpusculul Barr negativ ► Tabloul clinic asociază în mod variabil: 1. O talie mică proporţionată; 2. Un infantalism sexual + o disginezie ovariană; 3. Un ansamblu de malformaţii majore şi minore: ►

SINDROMUL X 0 (TURNER) La fetiţe în perioada de nou-născuţi şi la vârstă mică: • retard al creşterii intra- şi extrauterine; • limfedem al extremităţilor; • unghii mici şi profund inserate; • epicantus bilateral; • boltă palatină ogivală;

La fetiţe în perioada de nou-născuţi şi la vârstă mică (continuare): • exces de piele la ceafă (pterigium colii); • păr jos inserat pe ceafă; • torace sub formă de scut; • cubitus valgus; • malformaţii cardiace (mai frecvent coarctaţie de aortă); • malformaţii renale; • nevi multipli.

După pubertate: • talie mică; • unghii mici, adesea încarnate; • scurtarea celui de al IV-lea metacarpian şi al IVlea metatarsian; • boltă palatină ogivală; • malocluzie dentară; • frecvente otite medii cu hipoacuzie secundară; • pterigium colii; • păr jos inserat pe ceafă; • torace sub formă de scut; • cubitus valgus;

După pubertate (continuare) • malformaţii renale; • hipertensiune arterială (HTA); • retard psihic moderat (inconstant); • absenţa estrogenilor tradusă prin: » subdezvoltare mamară; » infantilism al organelor genitale externe şi al uterului; » amenoree primară; » pilozitate de dezvoltată. tip feminin, dar puţin

Sindrom Turner

Sindrom Turner

Sindrom Turner

Sindrom Turner

Sindrom Turner

Sindrom Turner

Sindrom Turner

Precizări suplimentare: ► Numeroase paciente suferind de sindrom Turner prezintă malformaţii cardiace congenitale, cea mai frecventă dintre leziunile obstructive interesând cordul stâng: § valvă aortică bicuspidă la 50% dintre paciente şi § coarctaţie de aortă la 15 -30% din cazuri. Obstrucţiile severe trebuie tratate chirurgical. ► Fetele cu sindrom Turner au, aşa cum s-a amintit deja, o statură mică, dar proporţională şi nu prezintă puseul de creştere în adolescenţă. Talia adultei este redusă în medie cu aproximativ 20 cm. Administrarea hormonului de creştere permite o creştere a taliei. ► Disgenezia gonadică până la absenţa ovarelor, se observă frecvent în sindromul Turner. Ovarele sunt înlocuite prin bandeletele de ţesut conjunctiv. În măsura în care ele nu posedă ovare normale, fetele suferind de această boală nu dezvoltă în general caractere sexuale secundare şi practic ele sunt infertile. Abia 5 -10% au o dezvoltare ovariană suficientă pentru a avea primele cicluri şi un mic număr dintre ele au dat naştere la copii. ►

Precizări suplimentare: Adolescentele cu sindrom Turner sunt tratate în general cu estrogeni cu scopul favorizării dezvoltării caracterelor sexuale secundare şi un “avans” al creşterii (ca şi la pubertate), dar ele rămân cu o talie mică, cel mult limita inferioară a normalului. Tratamentul cu estrogen este urmat într-o doză mică permanent, pentru a menţine caracterele induse şi pentru a evita dezvoltarea unei osteoporoze. ► Tratamentul cu oestrogeni + asocierea, după obţinerea efectelor de impregnare oestrogenică, de progesteron, a permis la unele femei suferind de sindrom Turner să procreeze, dar, per total, numărul malformaţiilor acestor copii este mai mare, comparativ cu lotul martor, copii provenind din mame fără sindrom Turner. ►

► Studii moleculare au demonstrat că 60 -80% din cazurile de monosomie a cromozomului X sunt provocate de absenţa cromozomului sexual care ar proveni de la tată, anomalia producându-se fie în cursul mitozelor precoce ale embrionului, fie în cursul meiozei la tată, ceea ce însemnează că descendenţa “primeşte” un cromosom X exclusiv de la mamă. ► Se estimează că formula 45, X este prezentă la 12% din concepţii, în timp ce S. Turner nu este observat decât la o nou-născută din 2000 -3000. Astfel, marea majoritate (peste 99%) din concepţiile cu cariotip 45, X sunt avortate. ► Printre cele care supravieţuiesc până la termen, un mare număr sunt mozaice cromozomice, fiind posibil ca o parte din celule, fiind normale, să favorizeze supravieţuirea fătului.

► Analiza moleculară a permis identificarea genelor specifice care participă la fenotipul S. Turner. De exemplu, mutaţiile genei SHOX, care codează pentru un factor de transcripţie exprimat în membrele embrionului, produc deficite staturale. ► S-a mai demonstrat că femeile care suferă de S. Turner şi care au cromozomul X de la tatăl lor prezintă scoruri mai ridicate ale QI verbal şi o mai bună integrare socială decât cele care au cromozomul X de la mama lor.

Sindromul lui Klinefelter (47, xxy) S. Klinefelter este observat aproximativ la 1 n. n. viu masculin la 500 -1000. Cu toate că S. K. este o cauză frecventă de hipogonadism primar la bărbat, fenotipul său este mai puţin frapant decât în sindroamele descrise anterior. ► Bărbaţii cu S. K. Au tendinţa de a avea o talie superioară la medie, cu braţele şi picioarele “alungite” în mod disproporţionat. ► Examenul clinic al pacienţilor “post-puberi” arată testicule de talie mică (volum inferior la 10 ml), cea mai mare parte a bărbaţilor fiind sterili ca urmare a atrofiei tubilor seminiferi. ► Concentraţiile de testosteron la adolescent şi la adult sunt slabe. ►

► Ginecomastia este observată la aproximativ 1/3 din bărbaţii suferind de SK şi constituie o agravare a riscurilor de cancer la sân, riscuri ce pot fi reduse prin mastectomie. ► Pilozitatea corporală este slab reprezentată evident, un tip masculin iar masa musculară tinde să fie redusă. Forma corpului este de tip feminin. ► Există, pe de altă parte, o predispoziţie la tulburări la învăţat şi o reducere a QI verbal, dar, în general nu este vorba de un retard mental propriu-zis. ► Din cauza subtilităţii acestei patologii, SK poate să nu fie diagnosticat înainte de pubertate, boala fiind uneori identificată la primele consultaţii pentru sterilitate. Testul Barr este pozitiv !

După PUBERTATE apar caracteristicile fizice care permit un diagnostic clinic tipic: • talie mare cu proporţii eunucoide; • ginecomastie + pilozitate redusă; • caractere sexuale secundare puţin exprimate; • testiculi hipoplazici, consistenţă moale penis de aspect normal. • Anomalia testiculelor • Sterilitate singurele fenomene cu adevărat CONSTANTE

• Statura înaltă; • Eunucoidismul; • Gradul de dezvoltare al caracterelor extrem de variabile sexuale secundare; • Retardare mintală. Deficitul intelectual + instabilitatea de caracter = frecvente dar NU şi obligatorii unii bolnavi pot desfăşura o activitate profesională relativ bună şi se integrează bine în societate.

Cromozomul X supranumerar provine de la mamă în aproximativ 50% din cazurile cu SK, iar incidenţa sindromului creşte paralel cu creşterea vârstei mamei. Cu toate caracteristicile fenotipice “relativ uşoare” ale acestei boli, se estimează că cel puţin jumătate din concepţiile cu cariotip 47, XXY sunt avortate spontan. ► Un mozaicism, observat cam la 15% dintre bolnavi, creşte probabilitatea unei producţii de spermatozoizi viabili. ► Au fost descrişi şi indivizi care prezentau cariotipuri 48, XXXY şi 49, XXXXY. În măsura în care ei posedă un cromozom Y, aceşti pacienţi au un fenotip masculin, dar gradul de deficit intelectual şi anomaliile fizice se agravează cu fiecare cromozom X suplimentar. ► Tratamentul cu testosteron, început la mijlocul perioadei de adolescenţă, favorizează apariţia caracterelor sexuale şi contribuie la diminuarea riscurilor osteoporozei. Există unele date care indică că acest tratament ameliorează de asemenea existenţa, dar încă dovezile nu sunt foarte convingătoare. ►

Klinefelter

Trisomia cromozomului x Cariotipul 47, XXX survine la aproximativ 1: 1000 femei şi nu are, în general, decât consecinţe benigne. Anomaliile fizice patente sunt rareori observate, dar aceste femei suferă de sterilitate, cicluri menstruale neregulate sau uşor retard mental. ► Femeile cu cariotip 47, XXX sunt adeseori identificate pentru prima dată în timpul consultaţilor pentru sterilitate. ► Aproximativ 90% din cazuri rezultă dintr-o non-disjuncţie care survine la mamă, incidenţa bolii crescând cu vârsta mai avansată a mamei. S-au descris cariotipuri cu 4 sau 5 cromosomi X, fiecare cromozom X suplimentar însoţindu-se de agravarea retardului mental şi a anomaliilor fizice. ►

Sindromul 47, xyy ► Ultima aneuploide a cromozomilor sexuali este cea cu cariotipul 47, XYY: bărbaţii au o talie superioară faţă de medie şi prezintă o diminuare a QI de 1015 puncte. Această afecţiune, care “provoacă” puţine probleme fizice, a dobândit o mare notorietate când s-a constatat că incidenţa ei este la bărbaţii din închisori de 1/30, în raport cu incidenţa de 1/1000 în populaţia masculină generală, sugerând clar predispoziţia bolii la un comportament violent şi criminal. Oricum bărbaţii cu acest cariotip au tulburări de comportament, un deficit de atenţie şi o mare dificultate de a învăţa.

► Anomalii de structură cromozomială. § Pe lângă “pierderea” sau “câştigarea” unui cromozom, porţiuni ale cromozomilor pot fi pierdute sau duplicate în timpul formării gameţiilor, cu modificarea aranjării acestor părţi cromozomiale. § Anomaliile de structură cromozomială pot fi dezechilibrate şi echilibrate. § În cazul anomaliilor structurale dezechilibarte, rearanjarea provoacă un câştig sau o pierdere de material cromozomic, iar în cazul celor echilibrate, rearanjarea nu determină nici pierdere şi nici câştig de material cromozomic. § Anomaliile de structură echilibrată nu determină cel mai adesea nici o consecinţă serioasă pentru sănătate, în timp ce cele dezechilibrate, pot provoca boli grave.

§ Alteraţiile structurale cromozomiale pot surveni dacă cromozomii omologi nu se “aliniază” convenabil în cursul meiozei, de exemplu în caz de crossing-over inegal. § Rupturile (“spargerile”) cromozomice se pot produce în cursul meiozei sau a mitozei. § Există, fără îndoială, mecanisme care permit repararea rupturilor, permiţând cel mai adesea o corecţie perfectă fără leziune reziduală pentru celula fiică. Uneori însă, ruptura persistă ori se cicatrizează într-un mod care alterează structura cromozomului. § Factorii nocivi care cresc riscul acestor “spargeri” sau rupturi cromozomiale sunt radiaţiile ionizante, unele infecţii virale şi produşi chimici.

► Translocaţiile § Translocaţia reprezintă un “schimb” de material genetic între cromozomii non-omologi. § Translocaţiile echilibrate constituie una din aberaţiile cromozomice cele mai frecvente, existând două tipuri: ► translocaţiile reciproce, robertsoniene. § Translocaţiile reciproce survin dacă rupturile se produc în doi cromozomi diferiţi, iar materialul cromosomic este schimbat mutual, rezultând cromozomii derivaţi. § Purtătorul unei translocaţii reciproce nu este în general afectat în măsura în care el posedă un complement normal al materialului genetic. § Descendenţii pot să fie: ► normali, ► purtători ai translocaţiei, ► cu trisomie parţială, ► cu deleţie de material genetic.

Translocaţiile robertsoniene se caracterizează prin aceea că, braţele scurte a doi cromozomi non-omologi sunt pierdute, iar braţele lungi fuzionează la nivelul centromerului formând un cromozom unic. Acest tip de translocaţie este limitat la cromozomii 13, 14, 15, 21 şi 22, în măsura în care braţele scurte ale acestor cromozomi acrocentrici sunt foarte mici şi nu conţin nici un material genetic esenţial. Braţele scurte în general se pierd în cursul diviziunilor celulare ulterioare. Deşi indivizii au doar 45 cromozomi, ei sunt d. p. d. v. fenotipic normali, dar descendenţii lor se pot caracteriza prin absenţa unui braţ lung sau de prezenţa unui braţ lung supranumerar de la unul din cromozomii acrocentrici. ► Exemplificăm prin cea mai frecventă translocaţie robertsoniană, prin fuziunea braţelor lungi ale cromozomilor 14 şi 21. Un astfel de individ este lipsit de un cromozom 14 normal şi de un cromozom 21 normal, dar posedă în locul acestuia un cromozom derivat dintr-o translocaţie a totalităţii braţelor lungi ale cromozomilor 14 şi 21. Dacă se va produce o segregare ulterioară, descendenţa va fi normală pe plan cromozomic sau va prezenta o translocaţie echilibrată, cu un fenotip normal. Dacă se produce o segregare adiacentă, atunci gameţii vor fi dezechilibraţi şi descendenţa va prezenta: ► § § o trisomie 14, o monosomie 21, o trisomie 21 (Sindrom Down).

Deleţiile ► Deleţia este provocată de o “spargere” (ruptură) cromozomică, urmată de o pierdere de material genetic. ► Deleţia poate fi: § terminală: o ruptură simplă, cu o pierdere a extremităţii unui cromozom; § interstiţială: două rupturi, cu pierderea materialului genetic situat între ele.

► După cele 3 tipuri de aneuploidie autosomică descrise, sindroamele de deleţie autosomică constituie grupul cel mai numeros de anomalii cromozomice semnificativ d. p. d. v. clinic: § Sindromul “cri du chat”, cu acel plâns caracteristic, asemănător mieunatului de pisică, prezent însă numai în primele luni de viaţă. Este vorba de o deleţie a părţii distale a braţului scurt al cromozomului 5 [46, XX, del(5 p)], prezentă la 1: 50. 000 n. n. vii, manifestată pe lângă “cri du chat” prin retard mental (QI = 35), microcefalie şi un facies caracteristic, dar nu distinctiv. Supravieţuirea la vârsta de adult nu este frecventă. § Mai amintim deleţia braţului scurt distal al cromozomului 4 (sindromul Wolf-Hirschhorn), 18 p, 18 q şi 13 q.

Sindroamele de microdeleţie ► Prin procedeele de bandare de înaltă rezoluţie s-au identificat la microscop un mare număr de deleţii mici, din ce în ce mai bine cunoscute prin tehnici de genetică moleculară (în special tehnica FISH) fiind vorba de deleţii adesea prea mici pentru a fi observate la microscop.

Iată, câteva sindroame de microdeleţie Sindromul Caracteristici clinice Deleţia cromosomică Prader-Willi Retard mental, talie mică, obezitate, hipotonie, facies caracteristic, picioare mici, hipogonadism 15 q 11 -q 13 (50% din pacienţi) (moştenită de la tată) Angelman Retard mental, ataxie, crize de epilepsie, risc necontrolat 15 q 11 -q 13 (moştenită de la mamă) Velo-cardio-facial Sindrom di George, facies caracteristic, fantă palatină, malformaţii cardiace 22 q 11 Williams Retard psiho-motor, facies caracteristic, stenoză aortică supra-orificială 7 q 1 Aniridie / Nefroblastom (Tumora Wilms) Retard mental, aniridie, predispoziţie la nefroblastom, malformaţii genitale 11 p 13 Rubinstein-Taybi Retard mental, “pouces larges et orteils longs”, caracteristici familiale distinctive, anomalii vertebrale şi sternale, stenoză pulmonară 16 p 13· 3 Alagille Icter neonatal prelungit, vertebre în fluture, stenoză pulmonară orificială, caracteristici faciale 20 p 12

► Ca o concluzie generală a acestei părţi precizăm indicaţiile pentru efectuarea cariogramei: § Subiecţi la care se suspectează un sindrom cromozomic care poate fi recunoscut (de ex. sindromul Down); § Subiecţi care prezintă un tablou ce nu poate fi recunoscut, dar care se caracterizează cel puţin prin două malformaţii; § Subiect de sex ambiguu; § Retard mental sau retard de dezvoltare psihomotorie + dismorfism sau prezentând anomalii fizice multiple; § Părinţii şi copiii unor subiecţi care prezintă translocaţii, deleţii sau duplicaţii cromozomice; § N. N. -morţi cu malformaţii sau la care nici un motiv identificabil nu poate explica decesul fetal; § Adolescente (şi femei tinere) prezentând o insuficienţă staturală proporţionată şi o amenoree primară; § Adolescenţi (şi bărbaţi tineri) care au testicule de talie mică, sterili sau au o ginecomastie importantă.

Citogenetica cancerelor Cea mai mare parte a sindroamelor legate de o anomalie cromozomică sunt provocate prin erori care survin în cursul gametogenezei. ► Rearanjamentele cromozomice în celulele somatice sunt responsabile de un număr de cancere importante la om. ► Prima patologie de acest tip care a fost deci legată de o alterare cromozomică, în mod regulat, a fost Leucemia mieloidă cronică, iniţial crezându-se că este vorba despre o deleţie a braţului lung fie a cromozomului 21, fie a cromozomului 22. prin dezvoltarea tehnicilor de bandare sa precizat că este vorba despre o translocaţie reciprocă între cromozomii 9 -22. ► Cromozomul Philadelphia (numele curent al acestei translocaţii, este “creat” în urma translocaţiei celei mari părţi a cromozomului 22 pe braţul lung al cromozomului 9. O mică porţiune distală din 9 q este translocată la rândul său pe cromozomul 22. Rezultatul este un cromozom 22 mult mai mic, ceea ce explică de ce iniţial se vorbea de o ►

Există un mare număr de informaţii privind efectele acestei translocaţii prin izolarea genelor situate la proximitatea punctelor de ruptură ale translocaţiei. Un proto-oncogen numit ABL, este deplasat din poziţia sa normală în 9 q spre poziţia 22 q, modificând produsul genei ABL, provocând o creştere a activităţii tirozin-kinazei, ceea ce duce la o afecţiune malignă a celulelor hematopoetice. ► Un alt exemplu de translocaţie la originea cancerului este furnizat de limfomul Burkitt, considerat tumoră juvenilă: translocaţie reciprocă între cromozomii 8 şi 14, care deplasează proto-oncogenul MYC din poziţia 8 q 24 în poziţia 14 q 32, la proximitatea locilor care codează lanţurile grele ale imunglobulinelor. S-a demonstrat că secvenţele reglării transcripţiei situate la proximitatea genelor imunglobulinelor activează MYC, provocând dezvoltarea de afecţiuni maligne. ►

Iată câteva anomalii citogenetice constatate în leucemii şi în unele tumori solide: Tipul de cancer Aberaţiile cromozomice cele mai frecvente Leucemii LMC t(9; 22)(q 34; q 11) LA Mieloblastică t(8; 21)(q 22; q 22) L promielocitară t(15; 17)(q 22; q 11 -12) LMA t 8, -7, -5, del(5 q), del(20 q) LAL t(12; 21)(p 13; q 22) Tumori solide Limfom Burkitt t(8; 14)(9 q 24; q 32) Sarcom Ewing t(11; 22)(q 24; q 12) Meningiom Monosomie 22 Retinoblastom del(13)(q 14) Nefroblastom del(11)(p 13)

Sindroamele de instabilitate cromozomică ► Mai multe afecţiuni cu transmisie autosomal recesivă se însoţesc de o creştere a incidenţei rupturilor cromozomice în condiţii experimentale specifice, bolile fiind cunoscute sub denumirea de sindroame de instabilitate cromozimică. Ne referim în special la: § § ► Ataxie teleangiectazie, Sindromul Bloom, Boala Fanconi, Xeroderma pigmentosum. Sindroamele de instabilitate cromozomică se însoţesc toate de o creştere a frecvenţei spărturilor (rupturilor) cromozomice şi de o agravare a riscurilor de cancer. Toate se asociază cu disfuncţii ale replicării sau ale reparării ADNului.