BOLI CROMOZOMIALE om s c ent Re e

BOLI CROMOZOMIALE om s. c ent Re e b s a le y orr T d Me

Introducere • Genetica medicală este o disciplină care tratează toate aplicaţiile geneticii în practica medicală, şi anume: – studiul transmisiei ereditare al bolilor în sânul familiilor, – cartografia genelor în cauză, cu scopul determinării localizărilor precise pe cromozomi, – analiza mecanismelor moleculare prin care genele declanşează boala, – diagnosticul şi tratamentul bolilor genetice, inclusiv terapia genică, adică inserţia genelor normale la pacienţi, cu scopul vindecării bolii genetice, – sfatul genetic, care constă în comunicarea pacienţilor şi familiilor a informaţiilor privind riscurile, prognosticul şi tratamentul bolii.

Lista parţială a câtorva boli genetice importante (după Lym B. Jorde, John C. Carey, Michael J. Bamshad, Raymond L. White-2004) Boala Anomalii cromozomice Sindromul Down Sindromul Klinefelter Sindromul Turner Trisomia 18 Trisomia 13 Prevalenţa aproximativă 1/700 -1/1000 bărbaţi 1/2500 -1/10. 000 femei 1/6000 1/10. 000

Boli monogenice Boala polichistică a rinichilor 1/1000 Fibroza chistică de pancreas (mucoviscidoza) 1/2000 -1/4000 “caucazieni” Miopatia pseudohipertrofică Duchenne 1/3500 bărbaţi Hipercolesterolemia familială 1/500 Hemofilia A 1/5000 -1/10. 000 bărbaţi Cancerul colorectal non polipos ereditar Până la 1/200 Fenilcetonuria 1/20. 000 Talasemia 1/50 -1/100 la populaţia Asiei de Sud şi în ţările mediteraniene

Malformaţii congenitale Malformaţii cardiace congenitale Malformaţii ale tubului neural (Spina bifida, anencefalie) Stenoza hipertrofică de pilor Buză de iepure + despicătură de palat Picior varus equin 1/200 -1/500 1/200 -1/1000 1/300 1/500 -1/1000

Bolile adultului: Cancer (de orice tip) Insuficienţă cardiacă sau Accident vascular cerebral Diabet (tip I şi II) Alcoolismul Boala Alzheimer Tulburări bipolare Schizofrenia 1/3 -1/5 1/10 -1/20 1/10 (Americanii în vârstă de peste 65 ani) 1/100 -1/200 1/100

• Termenul de “genotip” defineşte constituţia genetică a unui individ, • iar “fenotipul” este consecinţa care este efectiv observată pe plan fizic sau clinic. • Este foarte important pentru informaţie şi înţelegerea problemei cunoaşterea structurii elementare a arborelui genealogic, acesta fiind unele din instrumentele cele mai frecvente utilizate în genetica medicală, ilustrând relaţiile între membrii familiei, vis-à-vis de o boală genetică.

Falşi gemeni (non-identici) Femeie normală Bărbat normal Adevăraţi gemeni Sex necunoscut Bara unică indică o “căsătorie” I II 1 2 3 Părinţi normali şi descendenţi normali, două fete şi un bărbat, ordinea naşterii fiind indicată prin cifre; I şi II indică generaţiile 2 şi şi Reprezentarea unui părinte unic semnifică că partenerul este normal sau nu are semnificaţie pentru analiză. Bara dublă indică o “căsătorie” consanguină (rude apropiate) 6 Numărul de copii pentru fiecare sex Un pătrat sau un cerc “negru” semnifică un individ afectat: dacă este prezentă o săgeată, aceasta indică că individul afectat este “probantul”, cu care începe analiza. Heterozigot autosomal recesiv Purtător legat de sex şi Decedat (ă) Născut-mort

O genă ocupă, pe molecula de ADN o poziţie foarte precisă denumită locus. Dacă pe un locus alelele sunt asemănătoare (identice) pe 2 cromosomi, se vorbeşte de homozigotism. Dacă pe un locus, alelele sunt diferite pe 2 cromosomi se vorbeşte de heterozigotism. Caracterul dominant: doza genei care imprimă un anumit caracter este unică. Caracterul recesiv: doza genei care imprimă un anumit caracter trebuie să fie dublă. Există o ereditate transmisă de cromosomi autosomali (autosomală): dominantă şi recesivă. Există o ereditate transmisă de cromosomul X (gonosomală sau X-linkată): dominantă şi recesivă.

Ereditatea cu transmitere autosomal dominantă (AD) • Ca exemplu se poate discuta polidactilia postaxială, dată de prezenţa unui deget supranumerar, lângă degetul al cincelea. Aa = heterozigot bolnav aa = homozigot sănătos Aa aa aa Aa Aa aa aa aa

Ereditatea cu transmitere autosomal dominantă (AD) • Bolile cu transmisie autosomal dominantă interesează în jur de 1: 200. • Individual fiecare boală cu transmisie autosomal dominantă este relativ rară în populaţie. • Cel mai frecvent, descendentul bolnav apare din relaţia unui părinte normal cu un heterozigot bolnav şi foarte rar (şi grav) din căsătoria a doi indivizi afectaţi. • Ereditatea cu transmitere autosomal dominantă este caracterizată prin: – transmisie verticală a fenomenului patologic; – absenţa saltului generaţional; – număr aproximativ egal între bărbaţii şi femeile afectate; – transmiterea tată-fiu poate fi observată; – riscul recurenţei unei boli cu transmitere autosomal dominante este de 50% (după principiul independenţei, acest risc rămâne constant oricare ar fi numărul copiilor deja născuţi, suferinzi sau nu).

Boli autosomal dominante Boala Frecvenţă Boala Willebrand 1: 100 Hiperlipidemia 1: 500 Comentarii Cromosomul 12 Este posibilă prevenirea bolii de inimă Boala chistică renală de tip adult 1: 2. 000 Cromosomul 16 Neurofibromatoza 1: 3. 000 Cromosomul 17 (50% mutaţii noi) Sferocitoza ereditară Acondroplazia Sindromul Marfan 1: 5. 000 0, 5 -1, 5: 10. 000 1: 20. 000 90% mutaţii noi Penetranţă variabilă

Ereditatea cu transmitere autosomal recesivă (AR) • Ca şi în cazul bolilor transmise AD, bolile autosomal recesive sunt relativ rare în populaţie, dar purtătorii heterozigoţi ai genelor patologice recesive sunt mult mai numeroşi decât homozigoţii afectaţi. • Marea majoritate a erorilor înnăscute de metabolsim se transmit AR.

• Ereditatea AR este caracterizată prin: – regruparea unui fenotip patologic la membrii unei fratrii; – boala nu este observată în general la părinţi; – bărbaţii şi femeile afectate sunt în general observate în mod egal; – consangvinitatea poate exista şi reprezintă clar un element favorizant; – riscul recurenţei este de 25%; – pseudodominanţa, în care există un risc de recurenţă de 50%, este observată atunci când un homozigot afectat se “uneşte” cu un heterozigot.

• • Ca exemplu se va reprezenta arborele genealogic al unei forme de albinism cu transmitere AR, dată de mutaţiile unei gene care “codează” pentru tirozinază, o enzimă care metabolizează tirozima. Această formă de albinism, denumită albinism oculo-cutanat “tirozinazo-negativ”, poate fi diferenţiat de o formă secundă mult mai benignă, albinismul oculo-cutanat “tirozino-pozitiv”, acesta din urmă provocat de o genă situată pe cromozomul 15 (gena “P”), al cărui produs pare a afecta valorile ph-lui în melanosome. În acest exemplar, consanguinitatea poate constitui un factor favorizant. Aa AA AA AA Aa aa Aa AA Aa Aa aa AA AA AA

Boli autosomal recesive Boala Frecvenţă Comentarii Fibroza chistică de pancreas 1: 2. 000 (la albi) Cromosomul 7 Boala Gaucher 1: 2. 500 Cromosomul 1 Boala Tay-Sachs 1: 3. 000 Cromosomul 15 Deficitul în α 1 -antitripsină 1: 3. 000 Ciroză+Emfizem Hiperplazia congenitală a CSR (deficit de 21 -hidroxilază) 1: 5. 000 până la 15. 000 Fenilcetonuria Galactozemia 1: 14. 000 1: 60. 000 Cromosomul 6 (în apropierea HLA) Cromosomul 12 Cromosomul 9 Insuficienţa renală polichistică Chiste renale infantilă şi hepatice Boala Wilson 1: 200. 000 Cromosomul 23

Comparaţie a principalelor caracteristici a eredităţii AD şi AR Caracteristica Modul AD Modul AR Riscul obişnuit de recurenţă 50% 25% Schema de transmitere Vertical; fenotipul patologic este observat o generaţie, după alta. Orizontal; fenotipul patologic este observat la mai mulţi membrii ai unei fratrii, dar în general nu în generaţiile precedente Relaţia cu sexul Număr egal de femei şi bărbaţi afectaţi (în general) Altele Transmisia genei patologice de la tată la fii este posibilă Consangvinitatea este uneori observată, în special pentru bolile rare Notă: În anumite cazuri, o boală poate să se transmită după modul autosomal dominant sau după modul autosomal recesiv, în funcţie de natura mutaţiei care alterează produsul genei (Ex. -talasemia majoră: marea majoritate din bolnavi sunt AR, o mică parte însă AD).

Ereditatea legată de sex, forma dominantă se caracterizează, în primul rând, prin aceea că trăsătura este foarte rară şi excepţională în clinica umană, fiind foarte gravă. Bărbatul manifestă boala în forma completă. Nici unul din fiii bolnavului nu va fi afectat, dar toate fiicele vor fi afectate, dar vor face forme medii de boală (ereditate încrucişată). Femeia homozigotă va avea o boală foarte severă şi toţi copiii ei vor fi afectaţi. Femeia heterozigotă va face o formă moderată de boală şi riscul prezenţei bolii la copiii ei este de 50% (25% fiice bolnave, 25% băieţi bolnavi).

Boli X-linkate dominante È Hematuria ereditară È Rahitismul vitamino-D rezistent (unele forme) È Ichtioza ereditară

Ereditatea legată de sex, forma recesivă se caracterizează prin următoarele: ÈBoala este compatibilă cu viaţa, formele de boală fiind, uneori, mai puţin grave. È Afectează băieţii aproape constant, aceştia fiind hemizigoţi; la femei boala apare numai dacă ele sunt homozigote. ÈMamele sunt purtătoarele defectului. ÈFemeile purtătoare transmit boala la 50% din băieţii lor; 50% din fiicele mamelor purtătoare vor fi şi ele purtătoare.

Boli X-linkate recesive Boala Frecvenţă Comentarii Hemofilia A şi B 1: 10. 000 Agammaglobulinemia 1: 1 x 105 Infecţii recurente Boala granulomatoasă cronică 1: 1 x 106 Infecţii recurente Distrofia musculară Duchene 1: 5. 000 Deficitul în G 6 PDH 10% din americanii negri Hemoliză

Comparaţie a caracteristicilor principale schemelor de ereditate după nivelul dominant legat de sex şi recesiv legat de sex Caracteristici Ereditatea cu transmisie dominantă legată de sex Ereditate cu transmisie recesivă legată de sex Riscul de recurenţă pentru căsătorii între F heterozigoţi şi B normal 50% din fii afectaţi; 50% din fiice afectate 50% din fii afectaţi; 50% din fete transmiţătoare Risucl de recurenţă pentru o căsătorie între un B afectat şi o F normală 0% din fii afectaţi 100% din fete afectate 0% din fii afectaţi 10% din fete transmiţătoare Schema de transmitere Vertical: fenotipul bolnavului este observat din generaţie în generaţie Pot fi observate salturi peste generaţii, care corespund transmiterii prin femeile purtătoare Sex-ratio De 2 ori mai multe fete afectate Prevalenţă foarte superioară la decât băieţi (cu excepţia bolilor bărbaţii afectaţi. letale la B) Femeile homozigote afectate sunt rare. Altele Transmiterea B-B nu este observată; expresia este mai puţin severă la F heterozigote decât la B afectaţi Transmiterea B-B nu este observată; heterozigoţii care exprimă un caracter recesiv sunt observaţi la F.

Tipurile bolilor genetice 1. Boli cromozomice, în care cromozomi în întregime (sau segmente din aceştia) sunt absenţi, duplicaţi sau alteraţi. 2. Boli în care “doar” genele sunt alterate = Boli mendeliene sau Boli monogenice. 3. Boli multifactoriale, care provin dintr-o combinare a cauzelor genetice şi de mediu, foarte diverse. 4. Citopatiile mitocondriale, un număr relativ restrâns de boli provocate de anomalii ale micului genom extracelular al mitocondriei.

• Un numar de boli sunt provocate de mutaţii ale ADN-ului mitocondrial: - Encefalopatii mitocondriale - Miopatii - Epilepsia mioclonică - Slăbiciunea musculară - Leziuni cerebeloase - Insuficienţa cardiacă

Cele 22 perechi de autosomi au fost clasaţi în ordinea taliei descrescânde şi numerotaţi de la 1 -22 (nomenclatura Denver). Aceste 22 perechi de autosomi + cromosomii sexuali X şi Y au fost repartizaţi în 7 grupe: Ø A: perechile 1 -3; Ø B: perechile 4 -5; Ø C: perechile 6 -12 + cromosomul X; Ø D: perechile 13 -15; Ø E: perechile 16 -18; Ø F: perechile 19 -20; Ø G: perechile 21 -22 + cromosomul Y.

ANOMALII ALE AUTOSOMILOR (AUTOSOMALE) • TRISOMII (plus de material cromosomic) • MONOSOMII (minus de material cromosomic)

TRISOMIILE SINDROMUL DOWN (mongolismul, trisomia 21) Frecvenţa: 1/700 naşteri. Ambele sexe sunt egal afectate. Simptomatologie – faţă plată, rotundă; nas mic cu bază largă de implantare; – fante palpebrale oblice (unghiul extern mai înalt decât cel intern) – epicantus; – gura mică; macroglosie; “limbă scrotală”; – dinţi mici, dentiţie întârziată; Sindrom Down: epicant bilateral, rădăcina nasului aplatizată, narine lărgite.

Nou-născut în vârstă de 7 zile. Faţa rotundă şi protruzia limbii poate sugera hipotiroidismul (stânga). Aspectul mongoloid devine mai evident în timpul plânsului (dreapta).

Odată cu creşterea în vârstă faciesul poate varia de la aspect aproape normal până la anomalie evidentă (facies aton şi inexpresiv cu gura deschisă).

Dentiţie neregulată: incisivii supero-laterali lipsesc, iar caninii au formă conică. Distanţă între incisivii infero-interni.

Simptomatologie (continuare) • hipotonie musculară; “cutis laxa”; tegumente marmorate; • talie mică; • retard neuropsihic în grade variate; • microcefalie cu occiput plat; • organe genitale externe subdezvoltate, dar gonadele se dezvoltă bine la pubertate;

Sindrom Down. Copil în vârstă de 2 ani cu lipsă de echilibru datorită hipotoniei musculare. Pentru a compensa, ortostatismul se face cu membrele depărtate şi genunchii în hiperextensie.

Ortostatismul se face tardiv (copil de 2 ani-stânga, copil de 3 ani-dreapta)

• desen palmar brăzdat, ca la maimuţă, cu pliu palmar transversal unic • brahifalangie degetul 5 scurt şi încurbat spre linia mediană a palmei; Implantare joasă a policelui; pliu palmar unic. Degetul 5 scurt şi încurbat (clinodactilie)

Absenţa celei de-a doua linii articulare a policelui

Plante scurte şi largi. Există interval între degetul 1 şi 2. Prezintă un şanţ profund (linie simiană) care separă primele 2 degete.

Simptomatologie (continuare) • tendinţă la infecţii repetate ale tractului respirator; • frecvenţă crescută a leucemiilor acute; 1: 5 copii cu sdr. Down malformaţie cardiacă asociată: » CAVC » PCA » DSV • mai frecvente la copilul cu sdr. Down: • cataractele congenitale • atrezia duodenală, stenoza duodenală • boala Hirschprung

Boala recunoaşte 3 entităţi citogenetice: 1) Trisomie liberă (47 XX/XY, 21+), în 96 -97% din cazuri; • Riscul de apariţie a bolii se corelează cu vârsta maternă; • Mecanismul responsabil este non-disjuncţia cromosomială din meioza primară a gametogenezei materne; • Non-disjuncţia meiotică fiind accidentală cariotipizarea parentală nu este mandatorie în cazul genitorilor unui copil cu trisomie 21 liberă.

2) Translocaţie neechilibrată (“dezechilibrată”) între cromosomii acrocentrici de grup D/G (cel mai frecvent interesat fiind cromosomul 14/21) sau G/G (21/22), în 23% din pacienţi. Notă: Dacă trisomia liberă se încadrează în anomaliile numerice cromosomiale, translocaţia neechilibrată vizează un rearanjament intercromosomial între doi cromosomi acrocentrici, aspect ce o plasează în categoria anomaliilor structurale cromosomiale. Fuziunea centrică între cei 2 cromosomi acrocentrici (ex. 14/21) are drept rezultat apariţia unui cromosom translocat 14/21 (cu o talie superioară valorii normale !) şi a unui fragment centric care se pierde, fără consecinţe fenotipice.

Spre deosebire de trisomia 21 liberă, în cazul pacienţilor cu sindrom Down determinat de o translocaţie neechilibrată riscul de apariţie a bolii este de 2 -3 ori mare în cazul copiilor care provin din mame tinere (sub 30 de ani) ! 1/3 din aceşti pacienţi au cel puţin un părinte purtător al translocaţiei echilibrate. Riscul de recurenţă a bolii variază în funcţie de sexul părintelui purtător, fiind apreciat la 3 -5% în transmiterea paternă şi 10% în transmiterea maternă. Restul de 2/3 din cazuri provin din genitori parentali normali, translocaţia survenind în acest caz “de novo”. 3) Mozaicism în 1% din cazuri

Sindrom Down

Aspect tipic de nou-născut cu sdr. Down. De remarcat atitudinea flască şi hipotonia, capul rotund, oblicitatea fantelor palpebrale, distensia abdomenului cu hernie ombilicală.

Petele Brushfield sunt reprezentate de fibre stromale care formează un inel în jurul irisului şi care dispar odată cu vârsta.

Boltă palatină ogivală

Sindrom Down “marcat” (QI = 20). Stigmatele bolii sunt evidente.

Adolescent (17 ani) cu sindrom Down. Caracterele mongoloide sunt abia vizibile. Există retard mental.

CRITERII DE DIAGNOSTIC DIFERENŢIAL ÎNTRE SINDROM DOWN ŞI HIPOTIROIDISM

Hipotiroidism. Mixedem important, protruzia limbii.

TRISOMIA 13 (sindrom PATAU) Simptomatologie • Sistem nervos central » retard psihic sever; » fuziunea lobilor frontali, » corp calos absent; » absenţa tractusului olfactiv; » microftalmie, coloboma.

Extremitatea cefalică • • microcefalie; micrognaţie; palat despicat; urechi externe malformate, atrezie de conduct auditiv extern. Sugari cu trisomie 13: despicatura mediana a buzei si palatului, microcefalie, hipotelorism, microftalmie, nas “borcanat”, polidactilie, flexia anormala a degetelor

• Cord şi vase • defecte septale; • arteră ombilicală unică; • hemangioame multiple. • Alte defecte • polidactilie; • pliu palmar transversal unic; • anomalii renale; • persistenţa hemoglobinei embrionare.

Urechi jos implantate şi malformate. Flexie caracteristică a degetelor.

Polidactilie. Deget mare voluminos. Degetele 2, 3, 4, 5 sunt în flexie plantară.

TRISOMIA 18 (sindrom EDWARDS) Predomină sexul feminin Talie mică, creşterea deficitară • Sistem nervos central » retard psihic marcat; » hipertonie musculară; » anomalii ale cerebelului cu circumvoluţiuni atipice; » microftalmie.

Extremitatea cefalică • frunte teşită, continuând nasul; • occiput proeminent; • micrognatism. Sugar cu trisomie 18 in varsta de 4 zile. Se remarca: occiput proeminent, micrognatie, urechi jos inserate, stern scurt, pelvis ingust, calcaneu proeminent si flexia anormala a degetelor.

Sindrom Edwards Micrognaţie, urechi jos implantate, flexia degetelor mâinilor.

Cord şi vase • multiple malformaţii congenitale, mai ales DSV; • arteră ombilicală unică. Alte defecte: • stern prea scurt; • hipoplazia diafragmului; • anomalii renale.

Extremitatea membrelor » contractură în flexie a degetelor cu încrucişarea indexului cu mediusul; » dermatoglife: număr excesiv de arcuri simple la nivelul pulpei degetelor. Cateva din cele mai comune anomalii intalnite in trisomia 18: pozitia anormala a degetelor cu hipoplazia unghiei degetului 5, arcuirea simpla a dermatoglifelor, dorsiflexia degetului 1 picior cu hipoplazia unghiei

Aneuploidia cromozomilor sexuali • La n. n. vii, în jur de un băiat la 400 şi o fată la 650 prezintă o formă oarecare de aneuploidie a cromozomilor sexuali. Monosomia cromozomului X (Sindromul lui Turner) • Interesează evident, numai femeile, care au un cariotip 45, X şi au corpusculul Barr negativ • Tabloul clinic asociază în mod variabil: 1. O talie mică proporţionată; 2. Un infantalism sexual + o disginezie ovariană; 3. Un ansamblu de malformaţii majore şi minore:

SINDROMUL X 0 (TURNER) La fetiţe în perioada de nou-născuţi şi la vârstă mică: • retard al creşterii intra- şi extrauterine; • Limfedem al extremităţilor; • unghii mici şi profund inserate; • epicantus bilateral; • boltă palatină ogivală;

La fetiţe în perioada de nou-născuţi şi la vârstă mică (continuare): • exces de piele la ceafă (pterigium colii); • păr jos inserat pe ceafă; • torace sub formă de scut; • cubitus valgus; • malformaţii cardiace (mai frecvent coarctaţie de aortă); • malformaţii renale; • nevi multipli.

După pubertate: • talie mică; • unghii mici, adesea încarnate; • scurtarea celui de al IV-lea metacarpian şi al IV- lea metatarsian; • boltă palatină ogivală; • malocluzie dentară; • frecvente otite medii cu hipoacuzie secundară; • pterigium colii; • păr jos inserat pe ceafă; • torace sub formă de scut; • cubitus valgus;

După pubertate (continuare) • malformaţii renale; • hipertensiune arterială (HTA); • retard psihic moderat (inconstant); • absenţa estrogenilor tradusă prin: » subdezvoltare mamară; » infantilism al organelor genitale externe şi al uterului; » amenoree primară; » pilozitate de dezvoltată. tip feminin, dar puţin

Sindrom Turner

Precizări suplimentare: • Numeroase paciente suferind de sindrom Turner prezintă malformaţii cardiace congenitale, cea mai frecventă dintre leziunile obstructive interesând cordul stâng: – valvă aortică bicuspidă la 50% dintre paciente şi – coarctaţie de aortă la 15 -30% din cazuri. Obstrucţiile severe trebuie tratate chirurgical. • Fetele cu sindrom Turner au, aşa cum s-a amintit deja, o statură mică, dar proporţională şi nu prezintă puseul de creştere în adolescenţă. Talia adultei este redusă în medie cu aproximativ 20 cm. Administrarea hormonului de creştere permite o creştere a taliei. • Disgenezia gonadică până la absenţa ovarelor, se observă frecvent în sindromul Turner. Ovarele sunt înlocuite prin bandeletele de ţesut conjunctiv. În măsura în care ele nu posedă ovare normale, fetele suferind de această boală nu dezvoltă în general caractere sexuale secundare şi practic ele sunt infertile. Abia 5 -10% au o dezvoltare ovariană suficientă pentru a avea primele cicluri şi un mic număr dintre ele au dat naştere la copii. •

Precizări suplimentare: • Adolescentele cu sindrom Turner sunt tratate în general cu estrogeni cu scopul favorizării dezvoltării caracterelor sexuale secundare şi un “avans” al creşterii (ca şi la pubertate), dar ele rămân cu o talie mică, cel mult limita inferioară a normalului. Tratamentul cu estrogen este urmat într-o doză mică permanent, pentru a menţine caracterele induse şi pentru a evita dezvoltarea unei osteoporoze. • Tratamentul cu estrogeni + asocierea, după obţinerea efectelor de impregnare oestrogenică, de progesteron, a permis la unele femei suferind de sindrom Turner să procreeze, dar, per total, numărul malformaţiilor acestor copii este mai mare, comparativ cu lotul martor, copii provenind din mame fără sindrom Turner.

Sindromul lui Klinefelter (47, xxy) • S. Klinefelter este observat aproximativ la 1 n. n. viu masculin la 500 -1000. Cu toate că S. K. este o cauză frecventă de hipogonadism primar la bărbat, fenotipul său este mai puţin frapant decât în sindroamele descrise anterior. • Bărbaţii cu S. K. Au tendinţa de a avea o talie superioară la medie, cu braţele şi picioarele “alungite” în mod disproporţionat. • Examenul clinic al pacienţilor “post-puberi” arată testicule de talie mică (volum inferior la 10 ml), cea mai mare parte a bărbaţilor fiind sterili ca urmare a atrofiei tubilor seminiferi. • Concentraţiile de testosteron la adolescent şi la adult sunt slabe.

• Ginecomastia este observată la aproximativ 1/3 din bărbaţii suferind de SK şi constituie o agravare a riscurilor de cancer la sân, riscuri ce pot fi reduse prin mastectomie. • Pilozitatea corporală este slab reprezentată evident, un tip masculin iar masa musculară tinde să fie redusă. Forma corpului este de tip feminin. • Există, pe de altă parte, o predispoziţie la tulburări la învăţat şi o reducere a QI verbal, dar, în general nu este vorba de un retard mental propriu-zis. • Din cauza subtilităţii acestei patologii, SK poate să nu fie diagnosticat înainte de pubertate, boala fiind uneori identificată la primele consultaţii pentru sterilitate. Testul Barr este pozitiv !

După PUBERTATE apar caracteristicile fizice care permit un diagnostic clinic tipic: • talie mare cu proporţii eunucoide; • ginecomastie + pilozitate redusă; • caractere exprimate; sexuale secundare puţin • testiculi hipoplazici, consistenţă moale penis de aspect normal. • Anomalia testiculelor singurele fenomene cu adevărat CONSTANTE • Sterilitate

• Statura înaltă; • Eunucoidismul; • Gradul de dezvoltare al caracterelor extrem de variabile sexuale secundare; • Retardare mintală. Deficitul intelectual + instabilitatea de caracter = frecvente, dar NU şi obligatorii unii bolnavi pot desfăşura o activitate profesională relativ bună şi se integrează bine în societate.

• Cromozomul X supranumerar provine de la mamă în aproximativ 50% din cazurile cu SK, iar incidenţa sindromului creşte paralel cu creşterea vârstei mamei. Cu toate caracteristicile fenotipice “relativ uşoare” ale acestei boli, se estimează că cel puţin jumătate din concepţiile cu cariotip 47, XXY sunt avortate spontan. • Un mozaicism, observat cam la 15% dintre bolnavi, creşte probabilitatea unei producţii de spermatozoizi viabili. • Au fost descrişi şi indivizi care prezentau cariotipuri 48, XXXY şi 49, XXXXY. În măsura în care ei posedă un cromozom Y, aceşti pacienţi au un fenotip masculin, dar gradul de deficit intelectual şi anomaliile fizice se agravează cu fiecare cromozom X suplimentar. • Tratamentul cu testosteron, început la mijlocul perioadei de adolescenţă, favorizează apariţia caracterelor sexuale şi contribuie la diminuarea riscurilor osteoporozei. Există unele date care indică că acest tratament ameliorează de asemenea existenţa, dar încă dovezile nu sunt foarte convingătoare.

Klinefelter

• După cele 3 tipuri de aneuploidie autosomică descrise, sindroamele de deleţie autosomică constituie grupul cel mai numeros de anomalii cromozomice semnificativ d. p. d. v. clinic: – Sindromul “cri du chat”, cu acel plâns caracteristic, asemănător mieunatului de pisică, prezent însă numai în primele luni de viaţă. Este vorba de o deleţie a părţii distale a braţului scurt al cromozomului 5 [46, XX, del(5 p)], prezentă la 1: 50. 000 n. n. vii, manifestată pe lângă “cri du chat” prin retard mental (QI = 35), microcefalie şi un facies caracteristic, dar nu distinctiv. Supravieţuirea la vârsta de adult nu este frecventă. – Mai amintim deleţia braţului scurt distal al cromozomului 4 (sindromul Wolf-Hirschhorn), 18 p, 18 q şi 13 q.

Iată, câteva sindroame de microdeleţie Sindromul Caracteristici clinice Deleţia cromosomică Prader-Willi Retard mental, talie mică, obezitate, hipotonie, facies caracteristic, picioare mici, hipogonadism 15 q 11 -q 13 (50% din pacienţi) (moştenită de la tată) Angelman Retard mental, ataxie, crize de epilepsie, risc necontrolat 15 q 11 -q 13 (moştenită de la mamă) Velo-cardio-facial Sindrom di George, facies caracteristic, fantă palatină, malformaţii cardiace 22 q 11 Williams Retard psiho-motor, facies caracteristic, stenoză aortică supra-orificială 7 q 1 Aniridie / Nefroblastom (Tumora Wilms) Retard mental, aniridie, predispoziţie la nefroblastom, malformaţii genitale 11 p 13 Rubinstein-Taybi Retard mental, “pouces larges et orteils longs”, caracteristici familiale distinctive, anomalii vertebrale şi sternale, stenoză pulmonară 16 p 13· 3 Alagille Icter neonatal prelungit, vertebre în fluture, stenoză pulmonară orificială, caracteristici faciale 20 p 12

• Ca o concluzie generală a acestei părţi precizăm indicaţiile pentru efectuarea cariogramei: – Subiecţi la care se suspectează un sindrom cromozomic care poate fi recunoscut (de ex. sindromul Down); – Subiecţi care prezintă un tablou ce nu poate fi recunoscut, dar care se caracterizează cel puţin prin două malformaţii; – Subiect de sex ambiguu; – Retard mental sau retard de dezvoltare psihomotorie + dismorfism sau prezentând anomalii fizice multiple; – Părinţii şi copiii unor subiecţi care prezintă translocaţii, deleţii sau duplicaţii cromozomice; – N. N. -morţi cu malformaţii sau la care nici un motiv identificabil nu poate explica decesul fetal; – Adolescente (şi femei tinere) prezentând o insuficienţă staturală proporţionată şi o amenoree primară; – Adolescenţi (şi bărbaţi tineri) care au testicule de talie mică, sterili sau au o ginecomastie importantă.