BOLI CROMOZOMIALE Asist Univ Dr Radu URSU CLASIFICARE

BOLI CROMOZOMIALE Asist. Univ. Dr. Radu URSU

CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE �Dupa modul de afectare a materialului cromozomial: �Anomalii cromozomiale numerice � Poliploidii (± unul sau mai multe seturi haploide complete de cromozomi) � Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi – monosomii, trisomii, …, polisomii) �Anomalii cromozomiale structurale � Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi inelari, … � pot fi echilibrate/neechilibrate

CLASIFICARE ANOMALII CROMOZOMIALE �Dupa nr. de celule afectate: �Anomalii cromozomiale omogene �Anomalii cromozomiale in mozaic �Dupa tipul de cromozomi afectati: �Anomalii cromozomiale autozomale �Anomalii cromozomiale gonozomale

�Gravitatea afectarii fenotipice a anomaliilor cromozomiale depinde de: � Marimea dezechilibrului genetic � Poliploidii, trisomii cromozomi mari, monosomii autozomale – LETALE � Gravitatea trisomiilor autozomale este d. p. cu marimea cromozomului (tri 13 > tri 18 > tri 21) � Tipul de anomalie � Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale � Monosomii > trisomii � Continut genic / cantitatea de eucromatina si heterocromatina a cromozomului implicat � Benzi R+ > benzi G+ � Numarul celulelor afectate � Aneuploidii omogene > aneuploidii in mozaic (mozaic autozomal > mozaic gonozomal)

ANEUPLOIDII Autozomale: �Trisomii: Sdr. Down (trisomia 21) � Sdr. Edwards (trisomia 18) � Sdr. Patau (trisomia 13) � Gonozomale: �Trisomii: Sdr. Klinefelter (trisomia XXY) � Trisomia XXX � Trisomia XYY � �Monosomii � Sdr. Turner (monosomia X)

SINDROMUL DOWN (trisomia 21) �Frecventa: � 1: 650 -1: 800 nou nascuti vii (raport pe sexe masculin: feminin – 3: 1) �Tipuri �trisomie 21 libera si omogena (92 -95%) �trisomie 21 libera si în mozaic �trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) �trisomie 21 partiala

SIMPTOMATOLOGIE SEMNE CLINICE � Statura mica (talie si greutate mai mici decit normal) � Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) � Hipotonie musculara � Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la picioare largit � Brahidactilie si clinodactilie auricular (angulare degetul 5) � Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica simiana, exces de bucle cubitale, triradiu axial situat distal) � Retard mintal (moderat, mai rar pana la sever)

TRASATURI FACIALE � urechi deformate (mici si displazice), jos implantate � git scurt, cu exces de piele pe ceafa � microcefalie cu occipitalul turtit � pseudomacroglosie (protuzie linguala cauzata de palatul ingust si arcuit) � punte nazala aplatizata, nas mic � fante palpebrale oblice în sus si spre exterior � epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului) � pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului; nu afecteaza vederea) � fata rotunda, plana � modificari dentare (dinti anormal distribuiti, atipici)

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE • Afectare cardiaca • Hipotiroidism • Atrezie duodenala • Afectiuni oculare • Tulburari ale auzului • Susceptibilitate pentru infectii pulmonare • Imperforatie anala • Tulburari de fertilitate • Intarziere de dezvoltare psiho-motorie

DIAGNOSTIC • Diagnostic clinic • Diagnosticul citogenetic (cariotipul) confirma (valideaza) diagnosticul clinic EVOLUTIE. PROGNOSTIC �determinate de malformatiile viscerale prezente. �Infecţii respiratorii frecvente �leucemie (risc de 15 -20 de ori mare decit în populatia generala) �Dementa senila �predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani

SFAT GENETIC �Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de aparitie a sdr. Down la nou-nascut �Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie: �trisomia 21 libera si omogena - risc mediu 1%; �trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0, 1%) �trisomie prin translocatie neechilibrata - efectuarea cariotipului si la ambii parinti

DIAGNOSTIC PRENATAL � Triplul test (sapt 15 -18) bazat pe depistarea în sângele matern (trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane ( -h. CG) si estriolului neconjugat (u. E 3); Down= ( AFP, -h. CG u. E 3). Acuratete 70% si 5% rezultate fals pozitive � Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A acuratete 81%; � Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot det. PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -h. CG =acuratete de 85% � Ecografic (sapt 11 -14 de sarcina): semne de alarma transnucenta nucala (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii � Diagnostic de predictie: examenul citogenetic al amniocitelor (sapt 14 -16) sau al celulelor din vilozitatiile coriale (sapt 9 -12)

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18) �Frecventa � 1/5000 -8000 nou-nascuti (80% sex feminin) � 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin avort spontan

SIMPTOMATOLOGIE � Greutate mica la nastere � Hipertonie musculara � Contractura caracteristica la nivelul mainii (degete strans flectate si incalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4) � Stern scurt � Episoade de apnee � Tulburari de deglutitie � Retard mintal sever � Picior în piolet (proeminenta calcaneului) + „var equin” (picior rotat anormal) � Haluce in dorsiflexie � malformatii cardiace (defect de sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi in potcoava), vertebrale

ANOMALII FACIALE • Dolicocefalie (cap alungit) • Microcefalie • Occipital proeminent • Frunte tesita • Microretrognatism • Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)

DIAGNOSTIC �Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC �speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în primul an de viata) SFAT GENETIC �trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% �Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau absenta unei translocatii la parinti. DIAGNOSTIC PRENATAL �ecografic: intarzierea cresterii fetale, chisturi ale plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţa de malformatii majore �triplul test: AFP, -h. CG, u. E 3 �Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale

SINDROMUL PATAU (trisomia 13) � Frecventa: � 1/10000 -20000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE • Fisura labio-palatina • polidactilie la nivelul mainilor si picioarelor • intarziere in crestere • microcefalie cu suturi largi deschise • defecte ale scalpului • frunte tesita • microoftalmie/anoftalmie • nas bulbos • urechi jos implantate • par jos implantat • displazie retiniana • pumn strins cu degete incalecate • malformatii: 1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie) 2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular) 3) Sistem uro-genital (polichistoza renala, uter bifid, hipospadias)

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic: �Microftalmie �Fisura labio-palatina �Polidactilie �Anomalii cardiace �Confirmat prin diagnostic citogenetic: �trisomii complete – 80% �trisomii libere si omogene – 20% �trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13 q, 14 q) sau t(13 q, 13 q) - rare �mozaicuri - rare

EVOLUTIE, PROGNOSTIC � 50% deces din prima luna de viata � 91% deces pana la varsta de 1 an �Riscul de recurenta �trisomii libere - <1% �Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13, 13) ajunge la 100% DIAGNOSTIC PRENATAL • Triplul test NU este elocvent

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY) �Frecventa � 1/500 -1000 nou-nascuti (sex masculin) �PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)

SIMPTOMATOLOGIE �In perioada copilariei �Doar suspiciune de diagnostic �statura inalta, pe seama membrelor �aspect gracil �inadaptabilitate (sociala, scolara) �Diagnosticul clinic de certitudine – postpubertar: �Talia crescuta pe seama membrelor �Disociatie peno-orhidica – asocierea microorhidismului (testicule mici) si penis normal �Sterilitate �Dificultati de adaptare sociala

SEMNE CLINICE � Disgenezie gonadica � Absenta secretiei de testosteron � Azoospermie (lipsa producerii de spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva � Hipoplazie testiculara � Activitate sexuala normala � valori FSH si LH crescute � Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate � Pilozitate pubiana redusa si cu aspect ginoid (feminin) � Pilozitate faciala, axilara si tronculara absente / slab reprezentate � Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid) � Ginecomastie � Voce inalta

SEMNE CLINICE • Dezvoltare psiho-sociala • Timiditate • Lipsa de maturitate • Dificultati de adaptare in societate • Dezvoltare intelectuala • Normala sau spre limita inferioara a normalului • Dislexie • Dificultati de invatare • In cazul de polisomii XY, capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic – la pubertate �Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic citogenetic: �Cariotip � 47, XXY libera si omogena- 85% � 47, XXY in mozaic (46, XY/47, XXY) – 12 -13% �Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive �Diagnostic diferential: �sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) �Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip 46, XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina a fost translocat pe cromozomul X)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Speranta de viata �Normala, la fel ca populatia genetala �Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala SFAT GENETIC �Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala

SINDROMUL TRIPLU X (trisomia X) Frecventa: � 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin �Una dintre cele mai frecvente boli cromozomiale

Simptomatologie – postpubertar: �Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a normalului) �Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare social �Normala sau la limita inferioara a normalului �Probleme de vorbire �Dificultati de invatare �Integrare sociala acceptabila �In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X �Usoara dismorfie faciala necaracteristica �Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) �Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor mongoloide �Epicantus �Facies rotund

SIMPTOMATOLOGIE �Dezvoltare psiho-motorie �Dificultati de coordonare a miscarilor �Deficienta a aptitudinilor motorii �Tulburari menstruale �Menarha precoce �cicluri neregulate �menopauza precoce �Tulburari de reproducere �Sterilitate �avorturi spontane repetate �pot fi si fertile putind avea copii normali sau cu trisomie X sau XXY

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic – dificil de stabilit; postpubertar �Diagnostic citogenetic – de certitudine �Cariotip � cel mai frecvent - trisomie 47, XXX libera si omogena �testul Barr pozitiv EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Evolutie normala �Speranta de viata cvasinormala

SINDROMUL TURNER (monosomia X) �Frecventa � 1/2500 -3000 din nascutii de sex feminin � 95% din embrioni sunt avortati spontan

SIMPTOMATOLOGIE Neonatal �talie si greutate mai mici decit normal �limfedem (acumulare de limfa subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor �gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale a gatului) �distanta intermamelonara mare �insertie joasa a par pe ceafa �malformatii (30 -40% din cazuri) �Renale �Cardiace (coarctatie de aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)

Postpubertar � � � � Hipostatura: Inaltime medie 130 -150 cm (prin tratament cu STH – hormon de crestere inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6 -10 cm in inaltime) Amenoreee primara si deficit de sexualizare Datorita disgenezie gonadice degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase)=sterilitate primara si definitiva; Daca degenerescenta e incompleta – pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare glande mamare slab dezvoltate pilozitate axilara si pubiana redusa cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil uter hipoplazic. Terapia cu estrogeni inainte de pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic �Diagnosticul clinic confirmat de diagnosticul citogenetic �cariotip �test Barr �Diagnostic clinic diferential: �în copilarie: cu sd Noonan (hipostatura, facies caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara, cardiomiopatie hipertrofica, DSV) �la pubertate: alte cauze de intirziere pubertare • Diagnostic prenatal: • ecografic greu de stabilit(hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale) • citogenetic de confirmare pe amniocite

EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Evolutia normala �Speranta de viata cvasinormala �Probleme in cazul malformatiilor cardiace si renale �Depistarea precoce permite tratament cu STH si estrogeni �Pot fi depistate: tiroidite autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat noninsulinodependent SFAT GENETIC �Risc de recurenta – putin crescut fata de populatia generala

SINDROAME CU DELETII SI MICRODELETII �Sindromul Cri du Chat (deletia 5 p-) �Sindromul Wolf-Hirschhorn (deletia 4 p-) MICRODELETII �Sindromul Prader Willi (deletia 15(q 11 -q 13) cromozomul patern) �Sindromul Angelman (deletia 15(q 11 -q 13) cromozomul matern)

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5 p-) Frecventa � 1/50000 nasteri

SIMPTOMATOLOGIE �retard mintal sever �plâns caracteristic (tip tipat de pisica) – se amelioreaza dupa vârsta de 2 ani �microcefalie �facies rotund �hiperterolism �epicantus �micrognatie �urechi jos implantate �malformatii �cardiace �urogenitale

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic – suspiciune de boala �Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic citogenetic �Cariotip �FISH EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Speranta de viata – in functie de malformatiile prezente SFAT GENETIC �Risc minim pentru deletiile de novo, si variabil pentru cele în care unul din parinti are translocatii

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN (deletia 4 p-) Frecventa � 1/50000 de nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE �hipotrofie staturo-ponderala marcata �Facies cu aspect de “casca de luptator grec” (arcade sprincenare proeminente si radacina nazala largita) �microcefalie �hiperterolism �urechi jos implantate, helix plat �retard mintal �malformatii cardiace (defecte septale)

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic - suspiciune de boala �Diagnostic citogenetic �FISH - de certitudine EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Speranta de viata limitata �Peste 30% mor din primul an SFAT GENETIC �Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în cazul translocatiilor)

SINDROMUL PRADER WILLI del 15 (q 11 -q 13) cromozomul patern Frecventa � 1/10000 -15000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE �Hipotonie neonatala, dificultati de supt �Dismorfologie cranio-faciala caracteristica �Hiperfagie (datorata lipsei centrului hipotalamic al satietatii) �Obezitate consecutiva hiperfagiei �Hipostatura (inaltimea medie – cca. 150 cm) �Hipogonadism �Retard mintal moderat �Tulburari de vorbire �Tulburari de comportament

SINDROMUL ANGELMAN del 15 (q 11 -q 13) cromozomul matern Frecventa � 1/10000 -40000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE �Retard mintal sever �Microcefalie �Tulburari motorii si de echilibru �Lipsa vorbirii �Tulburari caracteristice de comportament