BOLI CROMOZOMIALE Anomalii cromozomiale CLASIFICARE In functie de

BOLI CROMOZOMIALE

Anomalii cromozomiale CLASIFICARE �In functie de modul in care afecteaza materialul genetic: �Anomalii cromozomiale numerice � Poliploidii (± unul sau mai multe seturi complete de cromozomi) � Aneuploidii (± unul sau mai multi cromozomi – monosomii, trisomii, polisomii) �Anomalii cromozomiale structurale � Deletii, inversii, duplicatii, translocatii, cromozomi inelari, etc. � Pot fi echilibrate/neechilibrate

Anomalii cromozomiale CLASIFICARE �In funcție de nr. celulelor afectate: �Anomalii cromozomiale omogene (complete) �Anomalii cromozomiale in mozaic �In functie de tipul de cromozom afectat: �Anomalii cromozomiale autozomale �Anomalii cromozomiale gonozomale

�Severitatea afectarii fenotipice depinde de: � Marimea dezechilibrului genetic: � Poliploidiile, trisomiile cromozomilor mari, toate monosomiile autozomale – LETALE � Severitatea trisomiilor autozomale creste cu marimea cromozomului in plus (tri 13 > tri 18 > tri 21) � Tipul de anomalie: � Aneuploidii autozomale > aneuploidii gonozomale � Monosomii > trisomii � Numarul de gene implicate / cantitatea de eucromatina (benzi G-) si heterocromatina (benzi G+) de la nivelul cromozomului sau portiunii de cromozom implicate � Numarul de celule afectate: � Aneuploidii omogene > Aneuploidii in mozaic � Mozaic autozomal > mozaic gonozomal

ANEUPLOIDII Autozomale: �Trisomii: Sd. Down (trisomie 21) � Sd. Edwards (trisomie 18) � Sd. Patau (trisomie 13) � Gonozomale: �Trisomii: Sd. Klinefelter (XXY) � Sd. Triplo-X (XXX) � Trisomie XYY � �Monosomii � Sd. Turner (monosomie X)

SINDROMUL DOWN (trisomia 21) � Incidenta: � 1: 650 -1: 800 nou nascuti vii � raport pe sexe M: F = 3: 1 � Tipuri: � trisomie 21 libera si omogena (92 -95%) � trisomie 21 libera si în mozaic � trisomie 21 prin translocatie robersoniana neechilibrata (intre cromozomul 21 si alt cromozom acrocentric: 14, 22, 21) � trisomie 21 partiala

SIMPTOMATOLOGIE SEMNE CLINICE � Statura mica (talie si greutate mai mici decat normal) � Ritm de crestere lent (talia maxima la adult: 140 – 160 cm) � Hipotonie musculara � Maini si picioare scurte si late (indesate), cu spatiul interdigital I la picioare largit (“sandal gap”) � Brahidactilie si clinodactilie deget auricular (angulare/curbare deget 5) � Dermatoglife anormale (pliu palmar transvers unic – plica/linie simiana) � Retard mintal (moderat pana la sever)

TRASATURI FACIALE � urechi deformate (mici si displazice), jos implantate � gat scurt, cu exces de piele pe ceafa � microcefalie cu occiputul turtit � pseudomacroglosie (protuzie linguala cauzata de palatul ingust si arcuit) � punte nazala aplatizata (hipoplazie os nazal), nas mic � fante palpebrale oblice în sus si spre exterior (aspect “mongoloid”) � epicantus (pliu la nivelul unghiului intern al ochiului) � pete Brushfield (pete colorate la nivelul irisului) � fata rotunda, plana (“luna plina”) � modificari dentare (dinti anormal distribuiti, atipici)

ALTE SEMNE SI MANIFESTARI ASOCIATE • Afectare cardiaca • Hipotiroidism • Atrezie duodenala • Afectiuni oculare • Tulburari ale auzului • Susceptibilitate pentru infectii pulmonare • Imperforatie anala • Tulburari de fertilitate • Intarziere de dezvoltare psiho-motorie

DIAGNOSTIC • Diagnostic clinic (semne si simptome) • Diagnosticul citogenetic (cariotipul) confirma (valideaza) diagnosticul clinic EVOLUTIE si PROGNOSTIC �determinate de malformatiile viscerale prezente �Infecţii respiratorii frecvente �Risc de leucemii (risc de 15 -20 de ori mare decit în populatia generala) �Dementa (de tip senil) �Predispozitie pentru accidente vasculare dupa varsta de 40 de ani

SFAT GENETIC �Varsta mamei reprezinta un factor de risc important de aparitie a sd. Down la nou-nascut �Riscul de recurenta depinde de tipul de trisomie: �trisomia 21 libera si omogena - risc mediu (statistic) de 1%; �trisomiile în mozaic – risc nesemnificativ (<0, 1%) �trisomie prin translocatie robertsoniana neechilibrata – indicatie pentru efectuarea cariotipului si la ambii parinti

DIAGNOSTIC PRENATAL Teste de screening (valoare orientativa, nu diagnostica): � Triplul test (sapt 15 -18) bazat pe depistarea în sângele matern (trimestrul II de sarcina) a -fetoproteinei (AFP), gonadotrofinei corionice umane ( -h. CG) si estriolului neconjugat (u. E 3) Down= ( AFP, -h. CG si u. E 3) Acuratete 70% (30% din cazuri nedepistate) si 5% rezultate fals pozitive (“alarme false”) � Cvadruplu test= triplu test +dozarea inhibinei A Acuratete 81% � Dublu test = în primul trimestru de sarcina se pot determina PAPP-A (Pregnancy Associated Plasmatic Protein-A) si fractia libera a -h. CG Acuratete 85% � Ecografic (sapt 11 -14 de sarcina): semne de alarma transnucenta nucala (edemul cefei) si scurtarea femurului/humerusului în a doua parte a sarcinii Diagnostic: examenul citogenetic (cariotip) al amniocitelor (sapt 14 -16) sau al celulelor din vilozitatile coriale (sapt 9 -12)

SINDROMUL EDWARDS (trisomia 18) �Incidenta: 1/5000 -8000 nou-nascuti (80% sex feminin) � 95% dintre embrionii cu trisomie 18 sunt eliminati prin avort spontan

SIMPTOMATOLOGIE � Greutate mica la nastere � Hipertonie musculara � Contractura caracteristica la nivelul mainii (degete strans flectate si incalecate în mod caracteristic: degetele 2 si 5 acopera 3 si 4) � Stern scurt proeminent � Episoade de apnee � Tulburari de deglutitie � Retard mintal sever � Picior în piolet (proeminenta calcaneului) + „varus equinus” (picior rotat anormal) � Haluce in dorsiflexie � Malformatii cardiace (defect de sept ventricular), cerebrale, renale (rinichi in potcoava), vertebrale

ANOMALII FACIALE • Dolicocefalie (cap alungit) • Microcefalie • Occiput proeminent • Frunte tesita • Micro-retro-gnatism • Urechi jos implantate si hipoplazice (aspect de urechi “de faun”)

DIAGNOSTIC �Clinic, confirmat de diagnosticul citogenetic (cariotip)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Speranta de viata foarte mica (peste 90% mor în primul an de viata) SFAT GENETIC �Trisomie 18 completa - riscul de recurenta 1% (statistic) �Trisomie 18 partiala - riscul depinde de prezenta sau absenta unei translocatii la parinti. DIAGNOSTIC PRENATAL �Ecografic: intarzierea cresterii fetale, chisturi ale plexurilor coroide, marirea cisternei magna, prezenţa de malformatii majore �Screening: Triplul test: AFP, -h. CG, u. E 3 �Confirmare prin analiza cromozomiala a celulelor fetale (Cariotip)

SINDROMUL PATAU (trisomia 13) � Incidenta: 1/10000 -20000 nou-nascuti

SEMNE CLINICE • Fisura labio-palatina • polidactilie la nivelul mainilor si picioarelor • intarziere in crestere • microcefalie cu suturi largi deschise • defecte ale scalpului • frunte tesita • microftalmie/anoftalmie • nas bulbos • urechi jos implantate • par jos implantat • displazie retiniana • pumn strins cu degete incalecate • Malformatii: 1) Sistemul nervos central (holoprosencefalie) 2) Sistem cardio-vascular (defecte de sept ventricular) 3) Sistem uro-genital (rinichi polichistic, uter bifid, hipospadias)

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic: � Microftalmie � Fisura labio-palatina � Polidactilie � Anomalii cardiace �Confirmat prin diagnostic citogenetic (cariotip): � trisomii complete, libere si omogene – 80% � trisomii complete prin translocatii – 20% � trisomii partiale prin translocatii neechilibrate t(13 q, 14 q) sau t(13 q, 13 q) - rare � mozaicuri - rare

EVOLUTIE, PROGNOSTIC � 50% deces din prima luna de viata � 91% deces pana la varsta de 1 an �Riscul de recurenta �Trisomii libere - <1% �Trisomii 13 prin translocatii ~10 % - în cazul t(13, 13) ajunge la 100% DIAGNOSTIC PRENATAL • Triplul test NU este elocvent • Cariotip - diagnostic

SINDROMUL KLINEFELTER (trisomia XXY) �Incidenta: 1/500 -1000 nou-nascuti (sex masculin) �PRINCIPALA CAUZA DE HIPOGONADISM LA BARBATI si de AZOOSPERMIE (cca. 11% din totalitatea cazurilor)

SIMPTOMATOLOGIE �In perioada copilariei: �Doar suspiciune de diagnostic �Statura inalta, pe seama membrelor �aspect gracil �inadaptabilitate (sociala, scolara) �Diagnosticul clinic – postpubertar: �Talia crescuta pe seama membrelor �Disociatie peno-orhidica: asocierea microorhidismului (testicule mici) si penis normal �Sterilitate �Dificultati de adaptare sociala

SEMNE CLINICE � Disgenezie gonadica � Absenta secretiei de testosteron � Azoospermie (lipsa producerii de spermatozoizi) ce determina sterilitate masculina primara si definitiva � Hipoplazie testiculara � Activitate sexuala normala � Valori FSH si LH crescute � Caractere sexuale secundare masculine slab dezvoltate: � Pilozitate pubiana redusa si cu aspect ginoid (feminin) � Pilozitate faciala, axilara si tronculara absente / slab reprezentate � Conformatie de tip feminin a corpului (solduri late, umeri ingusti, adipozitate de tip ginoid) � Ginecomastie � Voce inalta

SEMNE CLINICE • Dezvoltare psiho-sociala • Timiditate • Lipsa de maturitate • Dificultati de adaptare in societate • Dezvoltare intelectuala • Normala sau spre limita inferioara a normalului • Dislexie • Dificultati de invatare • In cazul de polisomii XY, capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic – la pubertate �Diagnostic clinic confirmat prin diagnostic citogenetic: �Cariotip � 47, XXY libera si omogena- 85% � 47, XXY in mozaic (46, XY/47, XXY) – 12 -13% �Testul cromatinei X si al cromatinei Y pozitive �Diagnostic diferential: �sindromul Kallman (hipogonadism, anosmie) �Sindromul Chapelle – sindromul barbatilor XX (cariotip 46, XX la persoane de sex masculin la care un segment de pe bratul scurt al cromozomului Y ce contine gena pentru dezvoltarea sexuala masculina –SRY– a fost translocat pe cromozomul X)

EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Speranta de viata: normala, la fel ca populatia generala �Tulburari de comportament, dificultati de integrare sociala SFAT GENETIC � Risc de recurenta - acelasi ca în populatia generala

SINDROMUL TRIPLO-X (trisomia X) Incidenta: 1/1000 de nou-nascuti de sex feminin �Una dintre cele mai frecvente boli cromozomiale

Simptomatologie – postpubertar: � Talie peste medie (inalta sau la limita superioara a normalului) � Dezvoltarea intelectuala (IQ), integrare sociala: � Normala sau la limita inferioara a normalului � Probleme de vorbire � Dificultati de invatare � Integrare sociala acceptabila � In caz de polisomii X – capacitatea intelectuala scade cu cresterea numarului de cromozomi X � Usoara dismorfie faciala, necaracteristica � Hipertelorism (marirea distantei dintre globii oculari) � Fante palpebrale oblice în sus si spre exterior, usor mongoloide � Epicantus � Facies rotund

SIMPTOMATOLOGIE �Dezvoltare psiho-motorie �Dificultati de coordonare a miscarilor �Deficienta a aptitudinilor motorii �Tulburari menstruale �Menarha precoce �Cicluri neregulate �Menopauza precoce �Tulburari de reproducere �Sterilitate �Avorturi spontane repetate �Pot fi si fertile, putand avea copii normali sau cu trisomie X sau XXY

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic – dificil de stabilit; postpubertar �Diagnostic citogenetic – de certitudine �Cariotip � cel mai frecvent - trisomie 47, XXX libera si omogena �testul Barr pozitiv EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Evolutie normala �Speranta de viata cvasinormala

SINDROMUL TURNER (monosomia X) �Incidenta: 1/2500 -3000 din nascutii de sex feminin � 95% din embrioni sunt avortati spontan

SIMPTOMATOLOGIE Neonatal �talie si greutate mai mici decat normal �limfedem (acumulare de limfa subcutanat) dur, nedureros, tranzitoriu la nivelul mainilor si picioarelor �gat scurt, cu exces de piele pe ceafa si pterygium coli (pliu cutanat pe fetele laterale gatului) �distanta intermamelonara mare �insertie joasa a parului pe ceafa �malformatii (30 -40% din cazuri) �Renale �Cardiace (coarctatie de aorta, prolaps de valva mitrala, bicuspidie aortica)

Postpubertar � � � 1. 2. � 1. 2. 3. 4. 5. 6. Hipostatura: Inaltime medie 130 -150 cm (prin tratament cu STH – hormon de crestere inceput la varsta de 10 ani se pot castiga 6 -10 cm in inaltime) Amenoreee primara si deficit de sexualizare Datorita disgeneziei gonadice: Degenerescenta ovocitelor si inlocuirea ovarelor cu bandelete fibroase=sterilitate primara si definitiva; Daca degenerescenta e incompleta – pubertate cvasinormala, cicluri neregulate, menopauza precoce, sanse de sarcina Absenta secretiei hormonilor sexuali produce amenoree primara si dezvoltarea deficitara a caracterelor sexuale secundare Glande mamare slab dezvoltate Pilozitate axilara si pubiana redusa Cresterea FSH si LH Organe genitale externe cu aspect infantil Uter hipoplazic. Terapia cu estrogeni inainte de pubertate poate rezolva sau ameliora deficitul de sexualizare

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic �Diagnosticul clinic confirmat de diagnosticul citogenetic �cariotip �test Barr �Diagnostic clinic diferential: �în copilarie: cu sd. Noonan (hipostatura, facies caracteristic, gat scurt si palmat, deformatii toracice/sternale, malformatii congenitale de cord: stenoza pulmonara, cardiomiopatie hipertrofica, DSV) �la pubertate: alte cauze de intarziere pubertara • Diagnostic prenatal: • ecografic greu de stabilit (hygroma cysticum, hidrops fetalis, malformatii cardiace sau renale) • citogenetic de confirmare pe amniocite

EVOLUTIE. PROGNOSTIC � Evolutia normala � Speranta de viata cvasinormala � Probleme in cazul malformatiilor cardiace si renale � Depistarea precoce permite tratament cu STH si estrogeni � Pot fi depistate: tiroidite autoimune, HTA, obezitate, diabet zaharat noninsulinodependent SFAT GENETIC � Risc de recurenta – putin crescut fata de populatia generala

Sindroame datorate deletiilor si microdeletiilor DELETII: �Sd. Cri du Chat (5 p-) �Sd. Wolf-Hirschhorn (4 p-) MICRODELETII: �Sd. Prader Willi: microdeletie pe cr. 15(q 11 -q 13) patern �Sd. Angelman: microdeletie pe cr. 15(q 11 -q 13) matern

SINDROMUL CRI DU CHAT (deletia 5 p-) Incidenta: 1/50000 nasteri

SIMPTOMATOLOGIE � retard mintal sever � plâns caracteristic (tip tipat de pisica) se amelioreaza dupa vârsta de 2 ani � microcefalie � facies rotund � hipertelorism � epicantus � micrognatie � urechi jos implantate � malformatii � cardiace � urogenitale

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic – suspiciune de boala �Diagnosticul clinic confirmat prin diagnostic citogenetic �Cariotip �FISH EVOLUTIE. PROGNOSTIC �Speranta de viata – in functie de malformatiile prezente SFAT GENETIC �Risc minim pentru deletiile de novo (90%), si variabil pentru cele în care unul din parinti are translocatii

SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN (deletia 4 p-) Incidenta: 1/50000 de nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE �hipotrofie staturo-ponderala marcata �Facies cu aspect de “casca de luptator grec” (arcade sprancenoase proeminente si radacina nazala largita) �Microcefalie �Hipertelorism �urechi jos implantate, cu helix plat �retard mintal �malformatii cardiace (defecte septale)

DIAGNOSTIC �Diagnostic clinic - suspiciune de boala �Diagnostic citogenetic � FISH - de certitudine EVOLUTIE. PROGNOSTIC � Speranta de viata limitata � Peste 30% mor din primul an SFAT GENETIC � Riscul de recurenta la cele de novo - foarte mic (creste în cazul translocatiilor)

SINDROMUL PRADER WILLI del 15 (q 11 -q 13) cromozomul patern Incidenta � 1/10000 -15000 nou-nascuti

SIMPTOMATOLOGIE � Hipotonie neonatala, dificultati de supt � Dismorfologie cranio-faciala caracteristica � Hiperfagie (datorata lipsei centrului hipotalamic al satietatii) � Obezitate consecutiva hiperfagiei � Hipostatura (inaltimea medie cca. 150 cm) � Hipogonadism � Retard mintal moderat � Tulburari de vorbire � Tulburari de comportament