Bolesnik s jetrenom lezijom put do prave dijagnoze

Bolesnik s jetrenom lezijom – put do prave dijagnoze Luka Marinković, dr. med. prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med .

Uloga jetre

Normalna jetra Hepatoviti, žučni kanalići, krvvne žile

Histološke promjene kod kroničnog hepatitisa Inflammation Grade No fibrosis Measure of severity and ongoing disease activity 0 -4 (METAVIR) Inflammation leads to scarring/fibrosis Fibrosis Stage Amount of fibrous scar tissue 0 -4 (METAVIR) Stage 4 = cirrhosis Indicates long-term disease progression Brunt EM. Hepatology. 2000; 31: 241 -246. Cirrhosis

Osnovna laboratorijska evaluacija jetrene bolesti • • Hepatocelularni enzimi: AST, ALT Markeri kolestaze: GGT, ALP Ekskretorna funkcija: bilirubin Sintetska funkcija: albumin, PV

Enzimi u hepatocitu AF GGT

ALT i AST • ALT • • Citosol Poluvrijeme 47 sati Specifična za jetru Niske koncentracije u drugim tkivima: skeletni mišići, bubreg, srce • AST – Citosol 20% – Mitohondriji 80% • Poluvrijeme 87 sati • Prisutna u drugim tkivima: skeletni mišići, bubreg, srce, eritrociti, mozak, pluća

Normalne vrijednosti • ALT: 0– 45 IU/l. • AST: 0– 35 IU/l. • AP: 30– 120 IU/l. • GGT: 0– 30 IU/l. • Bilirubin: 2– 17 μmol/l. • Protrombinsko vrijeme: 10. 9– 12. 5 sec. • Albumin: 40– 60 g/l.

Obrasci jetrene lezije 1. HEPATOCELULARNI 2. KOLESTATSKI 3. IZOLIRANA HIPERBILIRUBINEMIJA

Obrasci jetrene lezije Hepatocelularni: • Dominira elevacija ALT/AST • Povišene vrijednosti konjugiranog i nekonjugiranog bilirubina • Testovi sintetske funkcije sniženi ovisno jačini lezije Kolestatski: • Dominira elevacija AF uz GGT • Povišena koncentracija konjugiranog biliirubina • Testovi sintetske funkcije mogu biti sniženi Izolirana hiperbilirubinemija (poremećaj konjugacije bilirubina, hemoliza(

Bolesti jetre • broj oboljelih od jetrenih bolesti u svijetu je u znatnom porastu - najčešći uzroci: - NAFLD ( nealkoholna masna bolest jetre) - ARLD (alkoholna jetrena bolest) - virusni hepatitisi - autoimune bolesti

Bolesti jetre - bolesti često asimptomatske : - abnormalni jetreni biokemijski testovi jedini znak bolesti koji treba prepoznati

Kolestatski obrazac jetrene lezije Marked elevation of AP (>4 times) ●Obstructive jaundice due to cancer ●Bile duct stones ●Sclerosing cholangitis (primary or secondary) ●Bile duct stricture ●Drug and toxins associated with cholestasis ●Primary biliary cholangitis ●Infiltrative liver disease (eg, sarcoidosis, tuberculosis, metastatic malignancy, amyloidosis) Moderate elevation of AP • viral hepatitis • chronic hepatitis • cirrhosis • infiltrative diseases of the liver • congestive heart failure, • intra-abdominal infections

• • • Diferencijalna dijagnoza jetrene lezije Masna jetra; NAFLD, NASH Alkoholni hepatitis Virusni hepatitisi Toksična oštećenja jetre predvidljiva-dose-dependent, nepredvidljiva-dose-independent Ishemijske bolesti jetre Sistemske virusne bolesti sa zahvaćanjem jetre (CMV, Epstein-Barr) Imunološki poremećaji – autoimuni hepatitisi Wilsonova bolest Hemokromatoza Bolesti bilijarnog trakta Maligne bolesti (primarne i metastatske( Kako pronaći put do prave dijagnoze?

Diferencijalna dijagnoza jetrene lezije • • • Dobra anamneza i klinički status Poznavanje specifičnosti pojedinih bolesti Laboratorijski obrazac jetrene lezije Slikovne pretrage Specijalistička obrada Kako pronaći put do prave dijagnoze?

Najčešće bolesti jetre Masna jetra Kronični virusni hepatitis Alkoholom uzrokovano oštećenje jetre Oštećenje uzrokovano lijekovima Hepatocelularno oštećenje; UZV abdomena Hepatocelularno oštećenje Blago povišenje ALT/AST AST: ALT >2: 1 Debljina, gladovanje, alkohol, povišeni trigliceridi, DM ty 2 Rizični faktori Anamnestički podatak Hepatocelularno oštećenje; GGT Paracetamol, NSAID, izonijazid, estrogeni, peroralni hipoglikemici, antibiotici, antifungici, fenitoin, hipolipemici Primarna bilijarna ciroza ALP, GGT Žene srednjih godina. Slabost, svrbež kože. Anti-mitohondrijska protutijela Wilsonova bolest Hepatocelularno oštećenje Nizak serumski ceruloplazmin; neurološki, psihijatrijski, bubrežni poremećaji Hemokromatoza Hepatocelularno oštećenje 50 -60 g, povišena razina feritina, TIBC Ekstra-hepatični uzroci Kolestatički obrazac ALP Karcinom glave pankreasa Sarkoidoza, tuberkuloza, infektivna mononukleoza, metastaze

DIJAGNOSTIKA JETRENIH BOLESTI • Klinički pregled • Anamneza • Epidemiološka anamneza • Klinički status • Laboratorijski nalazi • UZV abdomena • Fibroelastografija

Inicijalna evaluacija KLINIČKI PREGLED Anamneza • identifikacija potencijalnog rizičnog faktora za jetrenu bolest (npr. alkohol, iv. Droge ikad, lijekovi, prethodne transfuzije, promiskuitet, MSM) Klinički status - znakovi kronične jetrene bolesti: - spider nevus, palmarni eritem, ginekomastija, kaput meduze , krvarenja po koži - ascites ili hepatalna encefalopatija mogu biti viđeni kod bolesnika sa dekompenziranom cirozom

Inicijalna evaluacija KLINIČKI PREGLED • Znakovi maligniteta: uvećan lijevi supraklavikularni čvor • Znakovi hepatalne kongestije: povišen venski jugularni tlak te znakovi desnostranog srčanog popuštanja • desnostrani pleuralni izljev u odsutnosti klinički vidljivog ascitesa može biti viđen kod ciroze • neurološki simptomi i znakovi mogu biti viđeni kod bolesnika s Wilsonovom bolešću

Dijagnostika Infektivne bolesti markeri virusnih hepatitisa ELISA EBV i CMV Autoimuni hepatitisi: autoimuni markeri (ANA, AMHA, ASMA, anti LKM 1) Metaboličke bolesti Lipidogram, TSH, T 4 , ceruloplazmin u plazmi , kvantifikacija bakra u urinu Željezo, feritin CK simptomi mišičnih poremećaja

Kada posumnjati na cirozu iz laboratorijskih nalaza • Umjereno povišenje aminotransferaza s konstelacijom AST>ALT • Trombocitopenija (100 -140( • MCV>100 f. L

WHO Recommendations 2016 for evaluation of fibrosis

APRI score • Potrebni nalazi: AST i trombociti APRI = AST (IU/L) / AST upper normal limit (IU/L) /Platelet count (109/L) x 100 • Interpretacija: • 0. 5>nema značajne fibroze • 1. 5<značajna fibroza (ciroza(

Primjer • AST 65 U/L, trombociti 92 • APRI 2. 08 • Vrlo vjerojatno ciroza!

Prikaz 1. . . 36 -godišnji bolesnik obrađuje se radi “jetrene lezije”. Unazad 2 godine prate se povišene vrijednosti aminotransferaza. AST 68, ALT 116, GGT 52, KKS b. o. TP, elfo, PV b. o Bez tegoba, klinički status neupadan, epidemiološki: neupadljivo. TT 180 cm, 90 kg Dg. obrada? Markeri virusnih hepatitisa, (EBV, CMV? ) UZV abdomena LKM 1, AMHA, ANCA Feritin, saturacija Fe ; Ceruloplazmin b. o. Jetra blago hiperehogena Kolesterol, trigliceridi, LDL, HDL b. o. Fibroscan: 2. 4 k. Pa (nema fibroze( CAP 398 d. B/m (steatoza gr 3(. Dg. NAFLD?

Prikaz 1. . . 36 -godišnji bolesnik obrađuje se radi “jetrene lezije”. Unazad 2 godine prate se povišene vrijednosti aminotransferaza. AST 68, ALT 116, GGT 52, KKS b. o. TP, elfo, PV b. o Bez tegoba, klinički status neupadan, epidemiološki: neupadljivo, TT 180 cm, 90 kg Dg. obrada? Markeri virusnih hepatitisa, (EBV, CMV? ) UZV abdomena LKM 1, AMHA, ANCA Feritin, saturacija Fe ; Ceruloplazmin b. o. Jetra blago hiperehogena NORMALAN LIPIDOGRAM NE ISKLJUČUJE NAFLD! Kolesterol, trigliceridi, LDL, HDL b. o. Fibroscan: 2. 4 k. Pa (nema fibroze), CAP 398 d. B/m (steatoza gr 3(. Promjene u lipidogramu u NAFLD: trigliceridi 67%, kolesterol 45%, LDL 45%, VLDL 26%

Metabolički sindrom i NAFLD (nealkoholna masna bolest jetre) Značajke: • većina bolesnika asimptomatska • do 34% opće populacije zapadnog svijeta • povišene aminotransferaze, normalne ne isključuju NAFLD ! • podijeljen u 2 entiteta nealkoholna masna jetra (NAFL) i nealkoholni steatohepatitis (NASH) • rizični faktori: debljina, hipertenzija, dislipidemija, inzulinska rezistencija • može progredirati do ciroze

Metabolički sindrom i NAFLD (nealkoholna masna bolest jetre) Dijagnoza: - masna jetra dokazana imaging metodama ili biopsijom - isključenje abuzusa alkohola - isključenje drugih koegzistentnih jetrenih bolesti Pretrage: AST, ALT, GGT, GUK natašte, OGTT pp, kompletni lipidogram, UZV(Fibro. Scan/CAP) ili MSCT/MR abdomena Terapija: liječenje nije specifično, mjenjanje životnih navika, liječenje dislipidemije, hipertenzije, dijabetesa

NAFLD & NASH( Diehl AM, Day C. N Engl J Med 2017; 377: 2063 -2072.

NAFLD

Fibroscan i CAP Neinvazivno određivanje stadija fibroze I steatoze jetre

Prikaz 2. . . 36 g, Ž Od 18 -te godine života prate se povišene vrijednosti AST (45 -65) i ALT (40 -70( Dijagnostička obrada (markeri virusnih hepatitisa, autoimuni markeri, UZV, Cu 24 h-urin, ceruloplazmin, feritin, Fe, TSH, T 4, UZV abdomena uredni. ( Biopsija jetre 2015. godine bez patološkog nalaza. Ne uzima lijekove. Zdrava. Kako objašnjavamo povišene vrijednosti transaminaza? -AST or ALT elevations (within 1. 5 times the upper limits of normal) do not necessarily indicate liver disease -serum AST and ALT levels do not follow a normal bell-shaped distribution in the population

Prikaz 3. . . 29 -godišnji bolesnik se prezentira umorom i općim algičkim sindromom. (zadnjih 5 dana svakodnevno vježba u teretani 2 sata) Kl. status b. o. U nalazima: CRP 12, L 6. 7, Trc 169, bilirubin 21, AST 420, ALT 89, GGT 56, ALP 109 Radi li se o “hepatitisu? ” Koje je moguće objašnjenje povišenih aminotransferaza? CK 1200!, LDH 450 Ponoviti nalaze kroz nekoliko dana

Prikaz 4. . . 29 -godišnja žena prezentira se mučninom i povraćanjem te febrilitetom kroz 2 dana do 38, 5 st. C. epidemiološki: radi kao blagajnica u supermarketu, cijepljena u osnovnoj školi protiv B hepatitisa. Ne uzima nikakve lijekove niti biljne pripravke. klinički status: jetra palpabilna za 1 pp, Obrazac: lagano osjetljiva, ostalo b. o. Bil AST ALP 60 ul/L 385 U/L 788 U/L 150 U/L Markeri na virusne hepatitise? Anti HAV Ig. M poz Hepatocelularnog oštećenja Stupanj upućuje na akutni virusni hepatitis (markeri Ig. M anti HAV, HBs. Ag, anti HBc, anti HBs, Anti HCV)

Prikaz 5. . . Ž 48 godina, službenica, donosi nalaze nakon sistematskog pregleda: AST 52, ALT 78, GGT 30, AP 120, bil 15. Nema nikakvih simptoma. Epidemiološka anamneza: prometna nesreća 1988. Splenektomija. (ne zna da li je primila transfuziju krvi), ostali podaci neupadljivi. Klinički status: rez nakon splenektomije, ostali status neupadljiv. Dg obrada? Markeri na virusni hepatitis (anti HCV poz, HCV RNK PCR poz) uputiti specijalisti infektologu, radi daljne evaluacije i liječenja