Boflutningur eftir taugafrumu og yfir taugamt Dr rsll

Boðflutningur eftir taugafrumu og yfir taugamót Dr. Ársæll Arnarsson, prófessor Lesefni: Kafli 4 í Pinel

Eiginleikar frumuhimnu � Er úr tvöföldu fitulagi (lipid bilayer) þar sem í fljóta prótein, þ. m. t. jónagöng (ion channels) ◦ Efnastýrð (ligand-gated) ◦ Rafstýrð (voltage-gated) ◦ Alltaf opin (leaky) � Göngin geta verið valgegndræp (haft sérhæft gegndræpi – selective permeability). T. d. K+

Rafvirkni líkamans � Hægt er að mæla rafspennu í frumu með því að stinga örskauti (microelectrode) inn í hana og láta annað liggja í vökvanum umhverfis frumuna � Frumur mælast neikvæðari að innan og ef þær eru í hvíld, nefnist þessi mæling hvíldarspenna (resting potential) � Er yfirleitt -50 til -80 m. V

Hvíldarspenna � Hodgkin og Huxley uppgötvar hvíldarspennu (resting potential) árið 1939 � Allar lifandi frumur hafa rafspennu � Þær eru meira neikvætt hlaðnar en umhverfið � Taugaboð eru snöggar breytingar í þessari spennu

Hvíldarspenna � Rafvirkni líkamans byggir á jónum sem eru hlaðinn atóm leyst upp í vökva � Anjónir hafa neikvæða hleðslu, dæmi Cl� Katjónir hafa jákvæða hleðslu, dæmi K+, Na+, Ca 2+ � Þessar jónir eru sitt hvoru megin við frumuhimnuna (cell membrane): Innanfrumu (ICF) og utanfrumu (ECF)

Hvíldarspenna

Hvíldarspenna Styrkur fjögurra helstu jónanna utan og innan taugafruma í millimólum Styrkur í IFV (m. M) Styrkur í UFV (m. M) 400 10 Natríum (Na+) 50 450 Klór (Cl-) 40 560 345 0 Kalíum (K+) Lífrænar anjónir (A-)

Hvíldarspennan � Er mælikvarði á tvo krafta sem geta dregið jónir inn og út úr frumu ◦ Remmuhalli (concentration gradient) veldur því að efni sveima frá þeim svæðum þar sem þau eru í miklum styrk til svæða þar sem þau eru í minni styrk, þ. e. þau hafa tilhneigingu til að dreifast jafnt ◦ Rafhalli (electrostatic concentration) byggir í því að samskonar hleðslur ýta hvor annari í burtu, en mismunandi hleðslur dragast saman. Jákvætt hlaðnar katjónir dragast þannig að neikvætt hlöðnum innanfrumuvökvanum

Hvíldarspennan �Í hvíld er frumuhimnan valgegndræp fyrir K+ � Rafhalli dregur K+ jónirnar inn í neikvætt hlaðna frumuna. Það þýðir að remma K+ inn í frumunni eykst og á einhverju stigi fer remmuhalli K+ að verða þess valdandi að K+ er ýtt út. Þegar kraftarnir tveir ná jafnvægi fæst jafnvægisspenna K+ (equilibrium potential). Flæði af K+ inn verður þá sama og flæði af K+ út

Na+K+ dælan � Sodium-potassium � Er pump orkukræf + út úr frumunni og � Dælir gegn höllunum, Na + K inn í frumuna � Fruman eyðir um 20% af heildarorkunotkun sinni í þessa dælingu

Spennubreytingar � Yfirskautun (hyperpolarization) er aukning í himnuspennu, þ. e. fruman verður neikvæðar, fer t. d. úr -70 m. V í -90 m. V � Afskautun (depolarization) er minnkun í himnuspennu , fer t. d. úr -70 m. V í -55 m. V � Staðbundnar spennur (local potential) fjara út því lengra sem kemur frá upprunanum eins og gárur á vatni

Postsynaptískar spennubreytingar � Örvandi (Excitatory postsynaptic potential – EPSP) verður þegar boðspenna kemur niður síma presynaptísku frumunar og veldur losun örvandi boðefnis yfir taugamótin að postsynaptísku frumunni sem afskautast og færist nær því að mynda sjálf boðspennu

Postsynaptískar spennubreytingar � Hamlandi (Inhibitory postsynaptic potential – IPSP) verður þegar boðspenna kemur niður síma presynaptísku frumunar og veldur losun hamlandi boðefnis yfir taugamótin að postsynaptísku frumunni sem yfirskautast og færist fjær því að mynda sjálf boðspennu. T. d. ef boðefnin opna Cl--göng

Samlagning í tíma og rúmi � Ef tvær eða fleiri presynaptískar frumur losa örvandi taugaboðefni yfir á postsynaptísku frumuna, þá getur það myndað boðspennu á símahæð, jafnvel þó EPSP sem hver um sig myndar sé ekki nógu sterk til að mynda postsynaptíska boðspennu (spatial summation). Á sama hátt getur IPSP komið í veg fyrir að EPSP sem myndast geti myndað boðspennu

Samlagning í tíma og rúmi � Ef tvær eða fleiri EPSP koma með stuttu millibili, geta þær lagst saman í tíma (temporal summation) og myndað boðspennu þrátt fyrir að þær væru of kraftlausar til að gera það væru þær algerlega sundurgreinanlegar í tíma. Á sama hátt getur IPSP komið í veg fyrir boðspennu

Eiginleikar spennubreytinga Gerð boða Hlutverk Boðspenna Lengd (ms) Spennubreyting Einkenni Flutningu Jónar göng Stýrist af Flutningur 1 -2 eftir síma 100 m. V afskautun Allt-eðaekkert Virkur Na+ og svo K+ Spennu EPSP Flutningur 10 -100 milli fruma Allt frá 1 m. V til rúmlega 20 í afskautun Stigs Staðbundin, óvirkur Na+ og K+ Efnum IPSP Flutningur 10 -100 milli fruma Allt frá 1 m. V til rúmlega 15 í yfirskautun Stigs Staðbundin, óvirkur K+ og Cl- Efnum

Boðspenna (action potential) � Ef staðbundin afskautun nær þröskuldi (threshold) þá myndast boðspenna (action potential) 0, 5 – 2, 0 ms löng, sem algerlega snýr við himnuspennunni þannig að fruman verður jákvætt hlaðin � Þröskuldurinn næst á símahæð (axon hillock) og berast síðan niður taugasímann (axon) án þess að minnka

Boðspenna � Breytingin til að ná þröskuldi er yfirleitt 15 m. V � Er allt-eða-ekkert fyrirbæri. Stærri staðbundnar spennur mynda ekki stærri boðspennur, en geta myndað fleiri � Fruman getur yfirskautast (hyperpolarize) í kjölfarið

Boðspenna �Í staðsbundnu spennubreytingunni opnast líka Na+-göng, en þau sem opnast í boðspennunni eru spennustýrð (voltagegated) � Þessi göng eru aðeins opin í tæplega millisekúndu en það nægir hinsvegar til að fruman nær jafnvægisspennu Na+

Boðspenna

Næmistími �Á ónæmistíma (refractory period) er ekki hægt að vekja nýja boðspennu. Ræðst af þeim tíma sem spennustýrðu Na+-göngin eru lokuð eftir boðspennu

Eiginleikar taugasíma � Símarnir hafa spennustýrðu Na+-göngin � Frumubolir og griplur hafa þau yfirleitt ekki heldur fremur efnastýrð � Spennustýrð K+-göng hafa “árar” (paddles) sem í hvíld dragast að neikvætt hlöðnu innvolsi frumunnar. Þegar fruman hinsvegar afskautast og verður jákvætt hlaðin, sækja “árarnar” í neikvætt hlaðin UFV, opnast og hleypa K+ inn

Eiginleikar taugasíma � Mýelínslíður (myelin sheath) hraðar flutningi boðspenna niður taugasíma � Ranviershnúðar eru með mm-millibili. Mýelínið virkar sem viðnám og þess vegna myndast svokölluð “stökkleiðni” (saltatory conduction) sem hraðar mjög boðunum

Boðflutningur yfir taugamót 1. 2. 3. Boðspenna kemur niður í presynaptíska taugaendann Spennustýrð Ca 2+-göng opnast og Ca 2+ streymir inn í taugaendann Ca 2+ veldur því að boðefnasekkir í taugaendanum renna saman við frumuhimnuna og boðefnið losnar út í taugamótin

Boðflutningur yfir taugamót 4. Eitthvað af boðefnunum binst viðtökum (receptor molecules) á postsynaptísku himnunni, sem beint eða óbeint, veldur opnun jónaganga. Flæði jóna sem fylgir í kjölfarið myndar annað hvort EPSP eða IPSP

Boðflutningur yfir taugamót 5. 6. 7. 8. IPSP eða EPSP berast að símahæð (axon hillock) postsynaptísku frumunnar og ef afskautunin nær þröskuldi (um 15 mv), þá myndast boðspenna Boðefnið er óvirkjað af ensýmum Boðefnið er fjarlægt úr taugamótum Boðefnið getur einnig virkjað presynaptíska autoreceptors og minnkað boðefnalosun

Viðtakar � Prótein-sameindir í postsynaptísku frumuhimnunni sem þekkja boðefnið � Boðefnið binst viðtakanum sem ◦ breytir lögun sinni og opnar jónagöng (hraðir beinstýrandi viðtakar – ionotropic) ◦ veldur efnabreytingum innan markfrumunnar (hægir ferilstýrandi viðtakar – metabotropic) � Vegna þess að viðtakar eru af ýmsum undirgerðum, geta sömu boðefni haft mjög mismunandi áhrif á frumur

Viðtakar � Mestur fjöldi viðtaka er á griplum (dendrites) � Eitthvað er á frumubolnum (soma) � Í sumum tilfellum eru viðtakar á allt öðrum stöðum ◦ Á sumum frumum eru þeir í námunda við taugasímaenda og hafa áhrif á losun boðefna (presynaptic inhibition), t. d. með áhrifum á kalsíumflæði ◦ Autoreceptors hemja losun boðefna úr taugasímaendum

Viðtakar � Viðtakar geta haft áhrif á jónagöng með tvennum hætti: ◦ Beinstýrandi viðtakar (ionotropic receptors) tengjast jónagöngunum beint ◦ Ferilstýrandi viðtakar (metabotropic receptors) bindast hins vegar G-próteinum sem sjálf geta opnað jónagöng eða bundist annars stigs boðefni (second messenger) sem magna upp svörunina �Aukin virkni adenylate cyclasa sem breytir ATP í annars stigs boðefnið c. AMP �Aukin virkni phospolipasa C sem býr til tvö annars stigs boðefni; DAG og IP 3 ◦ Um 80% taugaboðefna og hormóna hafa áhrif á ferilstýrandi viðtaka

Viðtakar � Acetylcholine (ACh) � Múskarínskir og Histamín � Noradrenalín � Ópíöð � Serótónín (5 -HT) nikótínískir � D-1 til D-5 � A, B og (C) � NMDA, APPA og kainate � H-1, H-2 og H-3 � Alfa og beta � µ, δ og κ � 5 -HT 1 til 5 -HT 7 Boðefni Viðtakagerð Dópamín � GABA � Glútamat � �

Niðurbrot taugaboðefna � Áhrif boðefna í taugamótum eru bæði hröð og skammvinn ◦ Niðurbrotsensým (degradation enzymes) eins og ACh brjóta niður og óvirkja boðefnin (choline og ediksýru) og síðan eru niðurbrotsefnin endurupptekin og endurunnin ◦ Noradrenalín, dópamín og serótónín eru tekin upp með frymisdrykkju (pinocytosis) þar sem boðefnin bindast presynaptísku frumunni og eru gleypt og endurunnin

Boðefnafjölskyldur - Amínósýrur � Gamma-amínóbútyrik � Glútamat � Glýsín � Aspartate sýra (GABA)

Boðefnafjölskyldur - Amínósýrur � Glútamat ◦ Aðal örvandi taugaboðefnið í heilanum ◦ Verkar á beinstýrandi AMPA, kainate, og NMDA viðtaka. Þeir síðastnefndu hafa verið rannsakaðir mikið í kringum nám og minni ◦ Glútamat hefur verið tengt við excitotoxicity sem kemur fram við taugaskaða (heilablóðfall et cet) og lýsir sér í hömlulausri losun glútamats sem að lokum drepur poststynaptísku frumurnar

Boðefnafjölskyldur - Amínósýrur � GABA ◦ Aðal hamlandi taugaboðefnið í heilanum ◦ Skiptast í A, B og C-viðtaka ◦ GABAA og GABAC eru beinstýrandi viðtakar tengdir við Cl—göng ◦ GABAB-viðtakarnir eru ferilstýrandi

Boðefnafjölskyldur - Amín Quaternary amín Monoamín Acetylcholine (ACh) Katekólamín Noradrenalín (NE) Adrenalín (E) Dópamín Indólamín Serótónín (5 hydroxytryptamine)

Boðefnafjölskyldur - Amín � Acetylcholine ◦ Hægt er að greina nokkur afgerandi heilasvæði þar sem kólínergar frumur eru afgerandi. Botnflötur framheilans inniheldur t. d. medial septal kjarnan, diagonal band kjarnan og nucleus basalis. Þessir kjarnar senda boð til hippocampus og amygdala og vítt og breitt um heilabörkinn (cortex). ◦ Tengist minni, námi, virkni, athygli, skapi og REM ◦ Hreyfing í ÚTK

Boðefnafjölskyldur - Amín � Acetylcholine ◦ Í Alzheimer’s sést veruleg fækkun kólínergra fruma ◦ Hægt er að seinka Alzheimer’s með því að gefa ACh -esterasa blokkera ◦ Skópólamín, ACH-antagónisti, hefur sýnt sig trufla virkni jafnvægistauga

Boðefnafjölskyldur – Amín � Acetylcholine ◦ Tveir yfirflokkar ACh-viðtaka í MTK og ÚTK: ◦ Nikótínískir eru beinstýrandi, bregðast hratt við og valda yfirleitt örvun. Kúrare er antangónisti þeirra ◦ Múskarískir eru ferilstýrandi (tengdir G-próteinum), virka hægar og geta ýmist valdið örvun eða hömlun. Skópólamín og atrópín eru antagónistar

Boðefnafjölskyldur – Amín � Týrósín-afleiður ◦ Dópamín og noradrenalín eru mjög skyld efni og bæði myndast úr týrósíni. Amínósýra sem fæst úr kjöti, fiski og baunum � Týrósín → L-DOPA → Dópamín → Noradrenalín

Boðefnafjölskyldur – Amín � Dópamín ◦ Mesóstriatal brautin hefst í miðheila (mesencephalon) í kringum substantia nigra og sendir boð til striatum (caudate nucleus og putamen). ◦ Skaði á þessari braut veldur hvíldarskjálfta og jafnvel algerri lömun í Parkinson’s sjúkdómi. Hægt er að meðhöndla slík einkenni tímabundið með Ldopa.

Boðefnafjölskyldur – Amín � Dópamín ◦ Mesólimbic brautin hefst einnig í miðheila; ventral tegmental area, og sendir boð til limbíska kerfisins (amygdala, hippocampus, nucleus accumbens) og upp í heilabörk. Ofvirkni í þessu svæði hefur verið tengd geðklofa. Einnig eru tengsl við styrkingu og nám

Boðefnafjölskyldur – Amín � Noradrenalín ◦ Þrír meginhópar í heilastofni (brain stem): Locus coeruleus í brú (pons), lateral tegmental area í miðheila og dorsal medullary svæðið ◦ Senda boð inn í limbíska kerfið og framheila ◦ Noradrínerg virkni hefur verið tengd skapsveiflum, kvíða, hræðslu, streitu, viðbrögðum við nýjum áreitum, athygli, örvunarstigi og kynhegðun

Boðefnafjölskyldur – Amín Adrenalín � Mun meira í ÚTK en MTK � Losað úr nýrnahettum � Hrökkva-eða-stökkva

Boðefnafjölskyldur – Amín Serótónín � 5 -hydroxytryptamine � Myndast úr tryptófan sem kemur úr bönunum, sólblómafræjum og mjólk � Stór svæði heilans fá boð frá serótónínergum taugaþráðum � Tiltölulega fáir frumubolir sem innihalda 5 -HT og eru að mestu staðsettir í raphe kjarnanum í miðheila (midbrain) og heilastofni (brain stem) � Serótónín hefur verið tengt svefni, skapsveiflum, eirðarleysi, hugsun, slökun, áráttu, sársauka, fæðunámi, kvíða o. s. f. v.

Boðefnafjölskyldur - Peptíð � Ópíöð eins og enkefalín, endorfín og dynorfín hafa samskonar áhrif og ópíum-lyf (t. d. Morfín) � Hópur sem finnst í meltingarvegi og mænu eða heila (Substance P, Cholecystokinin, neurotensin og fleiri) � Heiladingulshormón (pituitary gland hormone) eins og oxytocin og ADH � Mörg peptíðana geta verkað sem taugaboðefni í ákveðnum taugamótum en eru einnig hormón

Boðefnafjölskyldur – Peptíð hormón � Oxytocin � Substance P � Cholecystokinin (CCK) � ADH/Vasopressin � Neuropeptide Y � Hypothalamic releasing hormone � Ópíöð

Boðefnafjölskyldur - Neuropeptíð Ópíaða peptíð Enkefalín Met-enkefalín Leu-enkefalín Endorfín Β-endorfín Dynorfín A

Boðefnafjölskyldur – Gös og grös � Nitric oxide � Kolmonoxíð � Endocannabiniod

Boðefnafjölskyldur � Til að flækja málin enn frekar, þá losa flestar taugafrumur fleiri en eitt boðefni � Lögmál Dales var lengi kennt en samkvæmt því getur hver taugafruma aðeins losað eina tegund af boðefni � Í flestum tilfellum losa frumurnar einnig út taugamótara (neuromodulator) sem eru ekki boðefni en hafa áhrif á svörun viðtaka � Kaffín eykur losun katekólamína með því að virka sem taugamótari

Agonistar og antagonistar � Efni sem binst viðtaka nefnist bindill (ligand) og getur haft tvennskonar áhrif: ◦ Agonisti hefur eðlileg áhrif þegar hann binst ◦ Antagónisti binst viðtakanum en virkjar hann ekki og kemur þannig í veg fyrir að aðrir bindlar geti virkjað hann

Arnarsson Á, Eysteinsson T. Modulation of the Xenopus electroretinogram by actions of glycine in the proximal retina. Acta Physiologica 2000; 169(3): 249 -258

Arnarsson Á, Eysteinsson T. Modulation of the Xenopus electroretinogram by actions of glycine in the proximal retina. Acta Physiologica 2000; 169(3): 249 -258

Lyf � Lyf sem hafa áhrif á viðtaka eru að því leyti ólík boðefnunum, að þau geta haft áhrif á sérstaka undirflokka viðtakana, á meðan boðefnin sjálf hafa áhrif á alla sína viðtaka. � Dreifing undirflokka viðtaka er mjög misjöfn eftir svæðum og þeir gegna mjög mismunandi hlutverki. Þannig ylli almenn virkjun serótónínviðtaka margskonar ósérhæfðri svörun, en hömlun 5 -HT 3 undirviðtakans getur valdið sérhæfðu og öflugu svari sem dregur úr flökurleika

Lyf � Einn stór munur á því hvernig lyf og endogen boðefni verka, er að lyfin dreifast út um nær allan líkamann en boðefnin eru losuð út í sértæk taugamót � Flest lyf bindast ákveðnum viðtökum mjög sterkt – hafa mikla sækni í þá (affinity). Svo bindast þau öðrum viðtökum eitthvað, en sú binding er skammæ og þarf mikinn styrk af lyfinu. Enn öðrum viðtökum binst lyfið svo alls ekki