BOALA WILSON om c s nt e r

BOALA WILSON om c. s nt e r r To d e y M b se a e l Re

Introducere Cupru, un component esenţial al mai multor enzime, este toxic pentru ţesuturi atunci când este prezent în exces, astfel încât este absolut necesară păstrarea balanţei în ceea ce priveşte influxul şi efluxul (în şi din celule). Două dezordini ale transportului cuprului sunt azi, cunoscute: A Boala Menkes, un defect al transportului cuprului la nivel intestinal, transmis X-linkat;

A Boala Wilson, o dezordine autosomal recesivă, datorată excesului de cupru. Această boală a fost descrisă prima dată în 1912 de către Kinnear Wilson, fiind vorba de o boală familială caracterizată prin: boală neurologică progresivă, letală + boală hepatică cronică + anomalii la nivelul corneei (inelul Kayser. Fleischer). Aceasta ar fi caracteristica clasică a bolii, dar aspectul clinic poate evolua prin prezenţa unei serii de capcane, disociaţii şi posibilităţi evolutive neaşteptate.

În boala Wilson, există o excreţie biliară inadecvată a cuprului, cu acumularea acestuia în ficat, creier, rinichi şi cornee. Incidenţa bolii este de aproximativ 1 la 30. 000.

Metabolismul cuprului Cuprul din alimente este absorbit la nivelul intestinului subţire şi apoi el se leagă de albumină în ser. Albumina şi mici cantităţi de cupru-histidină transportă cuprul la nivelul unor ţesuturi, cel mai mult fiind transportat în ficat. Transcupreina şi ceruloplasmina sunt implicate şi ele în transport.

Mici cantităţi de cupru sunt necesare pentru o serie de enzime esenţial implicate: A la nivelul ţesutului conjunctiv şi mai ales a procesului de “elastin cross-linking”: lysyl oxidase; A în îndepărtarea radicalilor liberi: superoxide dismutase; A pentru transferul electronilor: cytochrome oxidase; A în producerea de pigment: tyrosinase; A în procesul de neurotransmitere: dopamine βmono-oxygenase.

În ficat, cuprul este încorporat în apoceruloplasmin pentru a forma ceruloplasmina (numită şi holoceruloplasmină). Mai mult de 90% din cuprul plasmatic constituie parte integrantă a ceruloplasminei, o 2 - glicoproteină conţinând 6 molecule de cupru, cu o greutate moleculară de 132 KD.

Concentraţia moleculară a ceruloplasminei în ser, la adulţi, prin măsurători cu tehnici imunochimice sau enzimatice, este între 200– 300 mg/l; la naştere, nivelul ei este foarte mic, creşte la 300 – 500 mg/l în primii ani de viaţă. Ceruloplasmina este o proteină de fază acută, fiind găsită crescută în boala inflamatorie a ficatului, graviditate sau în cadrul utilizării “terapiei” cu estrogeni.

Majoritatea cuprului ingerat este excretat via-bilă; o mică fracţiune este excretat prin urină. Când ţesuturi cum ar fi intestinul sau ficatul sunt prea impregnate cu cupru, sunt induse metalo-thioneine, care au greutate moleculară mică şi sunt proteine bogate în cistină, care sechestrează cuprul în formă nontoxică.

Patologie În stadiile timpurii, înainte de instalarea cirozei, evenimentele histopatologice la nivelul ficatului includ: ô steatoza; ô necroza focală; ô hepatocite cu nuclei impregnaţi cu glicogen; ô uneori, corpi apoptotici.

În boala “timpurie”, cuprul hepatocelular se găseşte în principal sub formă de metalothioneină şi este distribuit difuz în citoplasma hepatocitelor, motiv pentru care datele histochimice pentru cupru sunt frecvent negative. Suferinţa parenchimatoasă progresează, fiind posibilă repetate episoade de necroză lobulară, cu dezvoltarea unei fibroze periportale.

Ciroza, când apare, este în mod obişnuit macronodulară, dar ea poate fi şi micronodulară. Atunci când boala progresează, cuprul depăşeşte capacitatea metalothioneinei şi este depozitat în lizozomi. Agregatele lizozomale cuprului pot fi detectate prin tehnici speciale pentru evidenţierea cuprului sau “copper-binding protein” (acid rubeanic sau oricenă).

Cuprul este distribuit în mod obişnuit peste tot în lobul sau în nodul, dar în ficatul cirotic unele suprafeţe pot să nu prezinte depozite de cupru. Dacă datele clinice “mimează” o hepatită autoimună, biopsia hepatică arată date histologice de hepatită cronică, mai ales hepatită de interfaţă (piecemeal necrosis). Inflamaţia poate fi severă.

Coloraţia Mallory pentru hialin poate fi pozitivă, iar cuprul acumulat hepatocelular poate fi detectat. În insuficienţa hepatică fulminantă, ca mod de prezentare/debut al bolii Wilson, datele histologice confirmă pre-existenţa bolii hepatice. Ciroza poate exista. Cuprul parenchimatos se găseşte mai ales în celulele Kupffer, mai puţin în hepatocite.

Modificările în mitocrondiile hepatocelulare, identificate la microscopul electronic sunt elemente foarte importante pentru boala Wilson: A Mitocondriile sunt de talie mare; A Corpusculii denşi pot fi crescuţi ca număr; A Cea mai importantă modificare este dilatarea vârfurilor crestelor mitocondriale, dând în final, per ansamblu, aspectul de “chist” neregulat precedat de aspectul de rachetă de tenis. Aspectul nu este însă absolut specific. Modificările mitocondriale pot fi consecinţa tulburărilor oxidative din cauza excesului de cupru în ficat.

Clinică Datele clinice ale bolii Wilson sunt extrem de variabile. Vârsta de apariţie a simptomelor este de 640 ani, dar boala poate fi identificată şi la copii mai mici de 5 ani şi uneori la adulţi de peste 50 ani.

Clinic poate fi vorba de: A Boală hepatică cronică sau fulminantă; A O boală progresivă neurologică fără disfuncţie clinică hepatică; A Boală psihică; A Hemoliză acută izolată, etc. Variabilitatea manifestărilor clinice confirmă dificultăţile diagnostice.

1. Suferinţa hepatică Manifestările hepatice ale bolii Wilson sunt mai frecvente (comune) la copil, comparativ cu adultul. Boala Wilson poate fi luată în discuţie ca problemă de diagnostic la un copil simptomatic sau nu, dar care prezintă: A hepatomegalie; A persistenţa valorilor crescute în ser a aminotransferazei; A evidenţierea steatozei hepatice.

fi: Simptomele pot fi vagi şi nespecifice cum ar A fatigabilitate; A anorexie; A dureri abdominale. Ocazional pacienţii pot prezenta elemente clinice sugestive pentru o hepatită acută: A maleză; A anorexie; A greţuri; A icter; A creşterea transaminazelor; A teste de coagulare modificate.

Unii pot prezenta istoric de episoade de icter, dar care pun mai degrabă problema unor hemolize inexplicabile, problema fiind şi mai încurcată, când se constată splenomegalie, fără hepatomegalie (!).

Bolnavii pot prezenta o boală cronică hepatică severă caracterizată de: A hepatomegalie; A ascită şi alte semne de hipertensiune portală; A splenomegalie congestivă; A hipoalbuminemie; A persistenţa anomaliilor testelor de coagulare; A investigaţii negative pentru etiologia virală (VHB, VHB+D, VHC, virusuri non-alfabetice) şi pentru erori înăscute de metabolism (de exemplu, glicogenoza de tip IV).

Probleme dificile la copil şi adolescent, ca şi la adultul tânăr, îl ridică diagnosticul diferenţial cu hepatita autoimună, dacă nu este evident posibilul debut acut al acesteia cu: A A A A fatigabilitate; maleză; artropatie; rash cutanat, uneori; transaminaze crescute; creşterea precoce a Ig. G-ului în ser; pozitivarea unor anticorpi non-specifici cum ar fi de exemplu AAN şi AA muşchi netezi (antiactină).

Diagnosticul diferenţial trebuie făcut exact şi rapid pentru clarificare, tratamentul între cele două entităţi, boala Wilson şi hepatita autoimună, fiind total diferit.

Boala Wilson poate să se prezinte ca o insuficienţă hepatică acută, cu o coagulopatie şi encefalopatie, hemoliza intravasculară acută fiind uzual prezentă şi ea. Se poate dezvolta în acest context insuficienţa renală acută (sindromul hepatorenal).

Evident diagnosticul diferenţial se face în primul rând cu o hepatită virală fulminantă, mult mai frecventă. Spre deosebire de aceasta din urmă, boala Wilson fulminantă se caracterizează printr-o disproporţie, în sensul: A creşterii mai mici a nivelului transaminazelor serice, ceea ce contrastează cu gravitatea clinică; A fosfataza alcalină cel mai adesea normală pentru vârstă; A creşterea exagerată a bilirubinei se datorează în mare parte hemolizei !

Examinarea cu lampă cu fantă ar putea evidenţia inelul Kayser-Fleischer. Cuprul urinar este foarte mult crescut (!!). Aceşti pacienţi nu răspund bine la tratamentul chelator şi se recurgent la transplant hepatic.

Copiii cu cholelitiază inexplicată (cu calculi mici de bilirubinat) trebuie testaţi pentru boală Wilson. Notă: Comparativ cu alte cauze de boală cronică hepatică (virale !), boala Wilson se complică rar cu carcinom hepatocelular. Pacienţii care au semne şi simptome predominante de boală hepatică, pot prezenta şi semne de suferinţă neurologică, dar mai subtile, cu note de depresie, stări impulsive, comportament neurotic, modificări ale performanţei şcolare.

Depozite de cupru în ficat (col. rodanine)

Boală Wilson, formă incipientă

Boală Wilson, hepatită cronică

Boală Wilson, ciroză

Boală Wilson, ciroză

Boală Wilson, colestază

Boală Wilson, hepatită fulminans (col. Masson)

2. Interesarea neurologică Aceasta interesează mai mult decada 2 -a sau a 3 -a de viaţă (numai suferinţa neurologică apare mai târziu), dar au fost cazuri comunicate şi la 6 – 10 ani ! Pacienţii cu simptomatologie neurologică prezintă, în mod obişnuit, o “exteriorizare” hepatică a bolii, dar alteori ei sunt asimptomatici din acest punct de vedere.

Există două tipuri de manifestări: A Dezordini ale mişcării: tremurături; coordonare insuficientă a mişcărilor; absenţa controlului motor. A “Distonia rigidă” sau distonia spastică, apare mai târziu, cu: facies de mască; rigiditate; tulburări de mers; suferinţă “pseudobulbară”: - disartrie; - dificultăţi de deglutiţie; - “hipersalivaţie”. Intelectul rămâne normal !

Boală Wilson, degenerescenţă lenticulară

3. Manifestări psihiatrice Mai mult de 20% dintre pacienţi pot prezenta simptome psihiatrice, dintre care depresia este cea mai frecventă, urmată de manifestări neurotice, impulsivitate-agresivitate, acte anti-sociale.

4. Semne oculare Clasicul inel Kayser-Fleischer, cauzat de depunerea de cupru în membrana lui Descemet din cornee, poate fi evidenţiat doar prin examinarea cu lampa cu fantă. S-a descris, în plus, “cataracta în floare de soare”, care dispare după terapia chelatoare.

Inelul Kayser-Fleischer poate fi absent la 15 – 50% dintre pacienţii care au în exclusivitate interesare şi simptomatologie hepatică sau la bolnavii presimtomatici. Invers, doar la 5% din bolnavii cu manifestări neurologice inelul Kayser-Fleischer, poate lipsi.

Inelul Kayser-Fleischer nu este specific bolii Wilson, acesta apărând şi în alte tipuri de boală hepatică, cu deosebire în formele colestatice: - criza biliară primitivă; - colangita sclerozantă primitivă; - hepatita autoimună; - sindroame colestatice familiale. Inelul Kayser-Fleischer a fost evidenţiat şi la bolnavi fără boală hepatică.

Boală Wilson, inel Kayser-Fleischer

5. Interesarea altor organe şi sisteme A Crize de anemie hemolitică, din cauza efectului hemolizant al hipercupremiei, în relaţie cu hematiile. A Manifestări renale: - nefrolitiază - hematurie microscopică ± - aminoacidurie ± - fosfaturie ± - insuficientă acidifiere a urinii - sindrom Fanconi (“diabet” gluco-fosfo-aminat) - rahitism vitamino –D –rezistent.

A Artrită, interesând articulaţiile mari, cu acumulare de cupru în sinoviale. A Osteoporoză, osteocondrită. A Cardiomiopatie, aritmii cu posibilă moarte subită sau neaşteptată (rar!)

A A Rhabdomioliză Hipoparatiroidism Amenoree, “disfuncţii” testiculare Pancreatită. Este vorba de o adevărată boală de tezaurizare.

Diagnostic A Suspiciune clinică, diagnostic pozitiv prin diagnostic diferenţial de excludere

A Diagnostic biochimic La adult La copil Parametrii Normal Boală Wilson Ceruplasmină serică (mg/l) 200 – 350 0 – 200 700 – 1520 11 – 24 190 – 640 3 – 10 < 40 < 0, 6 100 – 1000 > 1, 6 < 40 100 – 1000 20 - 50 > 200 < 10 > 250 Cupru seric μg/l μmmol/l Cupru urinar* !! μg/dl μmmol/dl Cupru din ficat !!! μg/g ţesut uscat * Este bine să se dozeze din urina/24 ore: • Heterozigoţii: eliminare normală, “borderline” sau crecută • Presimptomaticii: idem • Testul de provocare cu D-Penicilamină (500 mg per os la 12 ore) determină la subiecţii normali o creştere a eliminării de aproximativ 20 de ori, pe când la cei cu boală Wilson creşterea este mult mai mare

Notă: S-au încercat măsurători cu cupru radioactiv (Cu 66, Cu 67) sau cu un izotop stabil (Cu 65) cu urmărirea trasorului în plasmă şi ceruloplasmină, dar ele nu pot discerne heterozigoţii presimptomatici de homozigoţi. Alte investigaţii biochimice vizează rinichiul (tubulopatia, IRA, sindromul hepato-renal şi hemoliza). Biopsie hepatică

Tratament Eficienţămonitorizare Efectemonitorizare Iniţial: 1– 1, 5 g/zi la adult, 20 mg/kg/zi la copil, în 2 -3 prize egale Menţinerea: 0, 75 – 1 g/zi, pentru menţinerea cupruriei crescute Cupruria din urina/24 ore: 500 – 800 μg/zi (8 μmol/zi) este ţinta Hemoleucograma completă, examen de urină, examenul tegumentelor Trien Iniţial: 1 – 1, 2 g/zi la adult, la copil aproximativ 20 mg/kg/zi, în 2 -3 prize Menţinerea: idem Ca şi în Penicillaminei Zinc* Iniţial: la adult 50 mg/zi zinc elemental, în 3 prize egale La copil ? Menţinerea: doză adaptată conform eficienţei Cupruria din urina/24 ore: 200 – 400 μg/zi (3 μmol/zi) este ţinta Medicament Doză Penicillamina (+ piridoxină, 25 mg/zi) * Estimarea cuprului non -ceruloplasminic < 100 μg/l cazul Hemoleucograma, sideremia Zincul seric Estimarea cuprului non -ceruloplasminic < 100 μg/l Induce gastrite grave, suferinţă osoasă şi alte efecte toxice

S-a mai încercat, în formele neurologice severe Tetrathiomolibdatul de amoniu, precum şi antioxidanţii.

D-Penicillamina (TROLOVOL), acţionează ca şi chelator de cupru, majorând excreţia urinară, fiind eficientă la majoritatea bolnavilor. În plus, ea este eficientă rapid, chiar în situaţiile în care boala este descoperită prin căutarea etiologiei unei insuficienţe hepatice acută. Tratamentul trebuie efectuat fără întrerupere !!! Uneori, după câteva zile de la introducerea tratamentului, pot apare reacţii alergice: febră, rash cutanat, adenopatii, situaţie în care oprirea tratamentului este un imperativ.

Tratamentul poate fi reintrodus, mai tardiv, dar mai progresiv ! (asociind în mod tranzitoriu corticoterapia). În sfârşit, utilizarea prelungită a DPenicillaminei expune la complicaţii (rareori): - lupus; - sindrom nefrotic; - interesare cutanată; - interesare hematologică. Se poate asocia vitamina B 6 din cauza rarelor cazuri de uveită optică.

• Sărurile de zinc: sub forma de acetat de zinc. Acesta acţionează inducând sinteza de metalothioneină în celula intestinală, proteină care o mare afinitate pentru cupru, împiedicând absorbţia cuprului şi trecerea sa în circulaţia sanguină. Efectele secundare sunt de tip tulburări digestive funcţionale, la aprox. 10% din bolnavi. Acţiunea zincului este mai lentă (se ia cu o oră înainte sau 2 - 3 ore după mâncare).

n n Trientina (trietilen tetramina dihidroclorhidrică) este, de asemenea, un chelator de cupru a cărei utilizare este mai recentă. Determină o creştere a cupruriei. Utilizarea prelungită anemie sideroblastică. Thiomolibdatul de amoniu inhibă absorbţia intestinală a cuprului. Atenţie: efecte toxice la nivelul măduvei osoase punându-se un semn de întrebare vis- à- vis de utilizarea preparatului la copil.

Supraveghere şi evoluţie • Eficacitatea tratamentului este confirmată de ameliorarea clinică şi biologică a suferinţei hepatice. Această ameliorare este lentă, de 1 - 2 ani. • Dacă s-a constituit o ciroză, evoluţia sa poate fi stabilizată prin tratament. • Hipertensiunea portală complicaţiilor proprii. poate fi la originea • Interesarea oculară şi semnele neurologice răspund, de asemenea, favorabil la tratament.

• Locul transplantului hepatic nu este perfect codificat dar el trebuie folosit când survine o insuficienţă hepatică supraacută, precum şi la bolnavii care, deşi beneficiază de un tratament bine condus, au o ciroză hepatică decompensată care nu se ameliorează. Deşi transplantul hepatic nu este în general indicat, pentru a trata manifestările extrahepatice ale bolii, el a reuşit, în unele cazuri, să amelioreze spectacular manifestările neurologice legate de boala Wilson.

Dietă Este imposibil de a propune un regim veritabil scăzut în cupru, deoarece acest oligoelement este prezent în numeroase alimente. Se va limita totuşi aportul de alimente bogate în cupru: - ciocolata; - ficatul; - crustaceele; - ciupercile. Atenţie la utilizarea vaselor de cupru şi a ţevilor în instalaţiile de apă !

Prognostic Atenţie la toxicitatea medicamentelor utilizate în tratamentul bolii Wilson !