Boala celiac debut tardiv Prof dr Nicolae Miu

Boala celiacă- debut tardiv Prof. dr. Nicolae Miu Release by Med. Torrents. com

Introducere Împreună cu fibroza chistică boala celiacă este cea mai frecventă cauză de malabsorbţie la sugar şi copil. Boala se datorează leziunilor mucoasei intestinale sub acţiunea glutenului, apărute la persoanele susceptibile genetic. Simptomatologia clinică şi modificările histologice ale mucoasei intestinului subţire remit sub regim fără gluten, iar recăderile histologice apar în doi ani de la reintroducerea glutenului în alimentaţie.

Acestă definiţie implică faptul că intoleranţa la gluten este definitivă. Dar, există un număr mic de pacienţi (5%) care nu prezintă recădere (simptomatologie clinică absentă şi aspect histologic normal al mucoasei intestinale) după doi ani de alimentaţie cu gluten. Acest lucru a pus în discuţie posibilitatea existenţei intoleranţei tranzitorie la gluten. O explicaţie care coexistă mai bine cu conceptul de intoleranţă la gluten permanentă este aceea că expresia bolii celiace, atât clinică cât şi histologică, este variabilă cu vârsta. Urmărirea pacienţilor cu enteropatie gluten sensibilă pe o perioadă lungă de timp este crucială pentru a putea decide dacă intoleranţa la gluten este mai degrabă persistentă, decât permanentă.

Studii recente susţin că incidenţa bolii celiace este în creştere. Cea mai mare incidenţă a bolii celiace la copil a fost raportată în nordul Irlandei (1: 597), dar există variaţii mari între ţările din Europa, în Suedia incidenţa fiind de doar 1: 6500. Din păcate raportările incomplete nu ne permite stabilirea incidenţei reale a bolii celiace în ţara noastră. Nu se cunosc cauzele exacte care ar putea explica aceste variaţii în prevalenţa bolii celiace (cum ar fi diferenţe în cantitatea de gluten ingerată sau prezenţa altor factori de mediu).

În ciuda studiilor care arată o largă răspândire a enteropatiei gluten sensibile în întreaga lume, prevalenţa sa este încă subestimată în unele ţări şi ca urmare unele cazuri de boală celiacă rămîn nediagnosticate. În populaţiile în care există un grad scăzut de suspiciune pentru această boală, simptomele (mai ales dacă nu sunt caracteristice) pot fi în mod greşit atribuite sindromului post gastroenteritic sau malnutriţiei protein-calorice, ceea ce conduce la un diagnostic tardiv al bolii celiace.

Se pare că există o anumită agregare familială în cazul bolii celiace; în favoarea acestei ipoteze este prezenţa bolii la mai mulţi membri ai aceleeaşi familii, ca şi concordanţa ei la gemenii monozigoţi. Există studii care raportează o prevalenţă a bolii celiace de până la 8, 5% la rudele de gradul I ale pacienţilor diagnosticaţi cu enteropatie gluten sensibilă. Există familii cu doi pînă la şase membri afectaţi. Printre rudele pacientilor sunt mai frecvente formele silenţioase sau atipice de boală celiacă.

Etiologie Aşa cum se cunoaşte agentul etiologic al bolii celiace este gliadina (fracţiune proteică conţinută în grâu, secară, orz şi ovăz), agresivitatea maximă fiind atribuită gliadinei A, componentul major al α-gliadinei. În etipatogenia bolii intervin şi factori genetici. 90% dintre pacienţii cu boală celiacă prezintă HLA DQw 2 şi HLA DR 3.

Factorii imunologici participă prin alterarea răspunsului imun celular şi umoral. Factorii de mediu implicaţi sunt: · obiceiuri alimentare (începând din perioada de sugar); · factori infecţioşi (adenovirus serotip 12, care conţine proteina E 1 b, cu secvenţă aminoacidă omoloagă cu peptidul antigenic activ al gliadinei).

Importanţa reală a factorilor genetici, a factorilor de mediu şi a modificărilor imune în etiopatogenia enteropatiei gluten sensibile rămâne încă greu de stabilit cu certitudine. S-a încercat stabilirea relaţiei dintre incidenţa bolii celiace, alimentaţia naturală şi vârsta introducerii glutenului în alimentaţie.

Un studiu retrospectiv efectuat în Italia, privind obiceiurile alimentare „precoce” ale copiilor cu boală celiacă, a arătat că alimentaţia cu lapte de mamă menţinută pe o perioadă de cel puţin 3 luni de la naştere oferă un grad semnificativ de protecţie şi că la copiii care s-au încadrat în acest grup vârsta la care s-a introdus glutenul în alimentaţie nu a jucat nici un rol. La copiii alimentaţi artificial consumul precoce de gluten a condus la creşterea vulnerabilităţii faţă de boală, la cei predispuşi genetic şi imunologic.

Teoria patogenetică comună acceptată la ora actuală este cea imunologică. Oligopeptidele imunogenice ale gliadinei sunt captate de celulele prezentatoare de antigen: macrofagele din lamina propria (exprimă molecule HLA clasa II pe suprafaţa lor) sau enterocitele, cu prezentare ulterioară limfocitelor T CD 4+. Celule CD 4 + din lamina propria, activate, vor determina:

· chemotactism (mastocite, macrofage, eozinofile, bazofile, neutrofile) cu eliberare de substanţe proinflamatorii; · creşterea populaţiei de limfocite intraepiteliale CD 8+ (cu rol citotoxic); · creşterea numărului de plasmocite cu stimularea producerii de anticorpi specifici. Eliberarea mediatorilor proinflamatorii determină ischemie enterocitară, în consecinţă se ajunge la atrofie vilozitară şi hiperplazia criptelor Lieberkühn, creşterea permeabilităţii mucoasei fiind un factor favorizant.

Leziunile histologice specifice (care reprezintă regula de aur pentru diagnosticul boli celiace) ale mucoasei intestinului subţire sunt: · atrofie vilozitară totală/subtotală; · hiperplazia criptelor intestinale; · scăderea raportului dintre aria epiteliului de suprafaţă şi epiteliul criptelor; · creşterea numărului de limfocite intraepiteliale; · creşterea populaţiei celulare din lamina propria.

În ceea ce priveşte simptomatologia clinică pacienţii cu boală celiacă se clasifică astfel: · pacienţi cu boală celiacă clasică; · pacienţi cu manifestări constituţioale sau simptome gastrointestinale nespecifice; · pacienţi cu boală celiacă monosimptomatică; · pacienţi cu boli asociate bolii celiace; · pacienţi cu boală celiacă asimptomatică; · pacienţi cu boală celiacă atipică (de ex: constipaţie rebelă)

1. Boala celiacă clasică Ø debut între 8 luni-2 ani, precedat de introducerea glutenului în alimentaţie; Ø aspect caracteristic: ţesut celular mult diminuat/absent, abdomen voluminos meteoristic, membre gracile; Ø sindrom diareic de tip steatoreic: scaune frecvente, voluminoase, cu suprafaţă lucioasă şi prezenţa de resturi alimentare nedigerate, uneori diaree apoasă, după lapte (există deficit de lactază secundar);

Ø sindrom carenţial: deficit de dezvoltare somatică, deficit de dezvoltare psihomotorie, anemie pluricarenţială, tegumente aspre, rahitism, manifestări hemoragice La vârsta de adolescent se caracterizează prin: disconfort abdominal, inapetenţă, uneori vărsături asociate de cele mai multe ori cu diaree cronică (uneori cu durată de ani de zile), diareea cronică putând fi prezentă şi la alte vârste.

Manifestările carenţiale sunt: retardul staturoponderal, tegumente aspre pelagroide, anemie prin carenţă în fier şi acid folic, tulburări endocrine (pubertate întârziată, sterilitate), manifestări articulare (artrite), hemoragice (deficit de vitamină K).

2. Boală celiacă cu manifestări “constituţionale” sau simptome gastrointestinale nespecifice Se constată alternanţă între perioade de sănătate relativă şi boală manifestată prin: Ø anemie; Ø diaree cronică; Ø creştere staturoponderală nesatisfăcătoare; Ø afectarea apetitului; Ø tulburări psihice.

3. Boală celiacă monosimptomatică Sunt prezente modificări clinice şi biochimice mai selective: Ø endocrine (menarhă întârziată, menopauză precoce (la adulte), sterilitate, amenoree); Ø anemie hiposideremică rebelă la tratament; Ø dureri osoase; Ø parestezii; Ø osteoporoză prematură la tinere; Ø degenerare axonică reversibilă parţial după excluderea glutenului din alimentaţie.

Se pare că vârsta instalării menarhei la fetiţele cu boală celiacă este influenţată de consumul de gluten (pe lângă factorii genetici şi cei de mediu), existând date în literatură care arată că menarha se instalează mai târziu la pacientele care nu respectă în totalitate regimul de excludere a glutenului, faţă de cele care se află sub dietă strictă.

4. Boli asociate cu boala celiacă Øboli endocrine: diabet zaharat tip I, hipertiroidism, afecţiuni tiroidiene autoimune, boală Addison; Øboli hematologice şi imunologice: deficit selectiv de Ig. A, purpură trombocitopenică autoimună, anemie hemolitică autoimună; Øboli pumonare: fibroza pulmonară criptogenică; Øboli cardiace: pericardita recurentă idiopatică; Øboli renale: nefropatie mezangială primară cu Ig. A;

Ø boli digestive: insuficienţa pancreatică exocrină, boala inflamatorie cronică intestinală, hepatite cronice, intoleranţă la proteinele laptelui de vacă, ciroză biliară primitivă; Ø boli neuromusculare şi psihice: ataxia cerebrală, neuropatia periferică, miopatii, polimiozită, epilepsie, schizofrenie; Ø boli neoplazice: limfoame maligne, pseudolimfoame, histiocitoză malignă, carcinoame; Ø alte boli: fibroza chistică, sindrom Down, cistinurie, artrită reumatoidă juvenilă, artrite nespecifice, sindrom Sjörgren, lupus eritematos sistemic, dermatită herpetiformă.

5. Boală celiacă asimptomatică Mulţi tineri sunt asimptomatici, dar prezintă deficit de folat sau de fier şi leziuni minime histologice. 6. Boală celiacă atipică -constipaţie de exemplu

Diagnostic Societatea Europeană de Gastroenterologie Pediatrică a propus în 1970 ca diagnosticul bolii celiace să se bazeze pe trei criterii succesive: · mucoasă aplatizată sau atrofie vilozitară totală în prezenţa glutenului + cripte adânci + infiltrat limfoplasmocitar în corion; · remisia netă a leziunilor histologice după excluderea glutenului din alimentaţie; · reapariţia stigmatelor specifice la reintroducerea glutenului.

În ultimii ani (mai probabil datorită factorilor de mediu), tabloul clinic al bolii celiace s-a schimbat, trecând de la o simptomatologie bine caracterizată la simptome mai puţin specifice şi mai discrete, cea ce duce la o fază de latenţă clinică mai lungă şi stabilirea diagnosticului la vârste mai mari (debut tardiv al bolii).

Studii efectuate în Italia privind debutul tardiv al bolii celiace arată că simptomele gastrointestinale tipice (diaree, anorexie, distensie abdominală) sunt prezente atât la pacienţii cu debut precoce al bolii cât şi la cei cu debut tardiv; falimentul creşterii a fost mai frecvent întâlnit, însă, la cei cu debut precoce.

În aceste studii alimentaţia naturală a fost incriminată ca fiind unul din factorii de mediu răspunzător pentru debutul tardiv al bolii celiace, observându-se că în cazul copiilor care au primit lapte de mamă în primele luni de viaţă faza de latenţă între introducerea glutenului în alimentaţie şi apariţia simptomatologiei a fost mai lungă decât la copii alimentaţi arficial.

Dificultăţile de diagnostic (mai ales la cazurile cu debut tardiv) sunt complicate, printre altele, de existenţa semnelor variate extradigestive (rahitism “vitamino-D-rezistent” sau anemie rezistentă la tratament), a manifestărilor infraclinice (boală celiacă latentă) sau a formelor total silenţioase (boală celiacă silenţioasă).

Aceste fapte implică ideea conform căreia multor copii care prezintă semne comune sau nespecifice trebuie să li se efectueze o biopsie jejunală pentru a elimina sau susţine diagnosticul de boală celiacă. Biopsia de mucoasă jejunală, fie că se realizează cu ajutorul capsulei Watson sau Crosby, sau prin prelevare endoscopică, este un examen dificil, oricum penibil pentru copil, pretinzând şi o interpretare histologică riguroasă. Ea este, de altfel puţin extinsă în ţările în curs de dezvoltare. De aceea de ani de zile se caută un alt test pentru diagnosticul bolii celiace care, ideal, ar trebui să fie non-invaziv, sensibil şi specific.

Un astfel de test propus a fost dozarea markerilor imunologici serici: ·anticorpi antigliadină (AAG) din clasa Ig. G şi Ig. A. Sensibilitatea este în favoarea Ig. G, dar ea scade odată cu vârsta; cei de tip Ig. A au specificitate mare (atenţie însă la deficitul selectiv de Ig. A cu care boala celiacă se poate asocia);

· anticorpi antireticulină (AAR) de clasă Ig. G şi Ig. A (subclasa R 1, R 2, Rs, Kc, Ac-doar R 1 au semnificaţie); · anticorpi antiendomisium (AAE) de tip Ig. G şi Ig. A. Dacă AAG se cuplează cu studiul AAR şi AAE sensibilitatea şi specificitatea acestora cresc la 93% şi respectiv 100%, după diferite lucrări, în rest, izolat, ei nu au o specificitate de 100%.

Aceste date au determinat Societatea Europeană de Gastroenterologie Pediatrică de a revizui criteriile de diagnostic ale bolii celiace: · diagnosticul pozitiv nu se va stabili fără studiul mucoasei intestinale, care arată modificări histologice specifice; · remisiune netă sub regim fără gluten, cu reluarea curbei ponderale ascendente (săptămâni până la 4 -6 luni); · contra-proba (denumită de “reşută”) prin reintroducerea glutenului (nu este obligatorie dacă copilul are peste 2 ani); · AAG, AAR şi AAE dacă sunt net pozitivi în faza iniţială şi se negativează sub regim de excludere sunt argumente foarte serioase de confirmare a diagnosticului de boală celiacă.

Problema care se pune în practica cotidiană este luarea deciziei de a efectua o biopsie de mucoasă jejunală în faţa unui copil cu tulburări digestive nespecifice asociate cu o curbă ponderală nesatisfăcătoare sau în faţa unor simptome extradigestive izolate. Þînaintea vârstei de 3 ani, dacă bilanţul examinărilor paraclinice (hemogramă, calcemie, proteinemie, sideremie, vârstă osoasă) relevă valori normale şi AAG (+ AAR, AAE) sunt negativi nu pare necesară efectuarea biopsiei de mucoasă jejunală; Þdacă rezultatele sunt dificil de interpretat biopsia de mucoasă trebuie practicată pentru a confirma/exclude o boală celiacă; Þdupă vârsta de 3 ani sensibilitatea anticorpilor (în particular ) scade, biopsia rămâne indispensabilă pentru diagnosticul/excluderea enteropatiei gluten sensibile.

Deci, dozarea anticorpilor simplifică procedura diagnostică şi urmăreşte evoluţia bolii celiace, dar nu poate substitui biopsia de mucoasă jejunală. Dozarea celor 3 grupe de anticorpi poate fi utilă pentru depistarea bolii celiace la grupele de pacienţi consideraţi ca având risc crescut pentru boală şi care ar putea prezenta debut tardiv sau forme monosimptomatice/asimptomatice de boală celiacă:

·fraţii şi părinţii bolnavilor diagnosticaţi cu enteropatie gluten sensibilă; ·copii cu deficit selectiv de Ig. A (la care boala este de 10 ori mai frecventă); ·cei cu patologie autoimună.

În ceea ce priveşte supravegherea calităţii regimului fără gluten AAE s-au dovedit a fi mult mai sensibil decât AGA, aceştia din urmă normalizându-se chiar în condiţiile unui regim incomplet respectat ( cu ingerarea de cantităţi minime de gluten, 3 -5 g/zi), dar sub care persistă modificările histologice ! Pentru diagnosticul reşutei dozarea anticorpilor dă rezultate mediocre (cu cât reşuta este mai tardivă), biopsia de mucoasă intestinală fiind indispensabilă în acest caz.

Prezentăm în continuare experienţa Clinicii Pediatrie II pe o perioadă de 25 de ani în ceea ce priveşte diagnosticul bolii celiace.

S-au efectuat 6575 biopsii jejunale (aprox. 263/an) în scop diagnostic pentru: · diaree cronică · sindron steatoreic · manifestări “infraclinice“: ·scaune mai mari faţă de cantitatea de alimente ingerate ·curbă staturală şi ponderală nesatisfăcătoare ·anemie cu Hb uşor sub limita inferioară a normalului sau “de limită”; ·semne de rahitism (cu toată profilaxia perfect efectuată) ·discrete fenomene trofice cutanate · forme atipice: digestive şi extradigestive

Din cele 6575 biopsii jejunale s-au efectuat: · 5018 pentru diaree cronică (76, 3%) · 1290 pentru sindrom steatoreic(19, 61%) · 133 pentru manifestări “infraclinice”(2, 65%)

· 134 pentru forme atipice (2, 65%) ·digestive: -constipaţie+/-anorexie (+alte carenţe nutriţionale)=34 (25, 37%) ·extradigestive: -rahitism aparent vitamino D rezistent=12 (8, 95%) -anemie plurifactorială (rezistentă la tratament)=28 (20, 89%) -retard statural şi ponderal “inexplicat”=59 (44, 02%) -pubertate întârziată (+hipotrofie ponderală şi anemie carenţială)=1 (0, 74%)

Biopsiile jejunale efectuate pentru diaree cronică (5018) au arătat: ·aspect histologic normal (alte cauze ale diareei cronice decât suferinţa intestinului subţire)=103 (2, 05%) ·atrofie vilozitară =3271(65, 18%) dintre care: -parţială I=95 (2, 09%) -parţială II=99(3, 02%) -parţială III=108(3, 30%) -totală/subtotală=2969(90, 76%)

· enterocolită cronică cu infiltrat polimorf sau limfoplasmocitar +/- fibroză corională (enterocolită cronică nespecifică)=1559 (31, 06%) · enterocolită cu eozinofile =79 (1, 56%) · limfangiectazie intestinală=6 (0, 11%)

Biopsiile jejunale efectuate pentru sindromul steatoreic (1290) au relevat: · aspect histologic normal=83 (6, 43%) (alte cauze ale steatoreei-mucoviscidoză, deficit primar de lipază pancreatică, intestin subţire contaminat) · atrofie vilozitară=865 (67, 05%)dintre care: -parţială I=58 (6, 07%) -parţială II=70 (8, 09%) -parţială III=77 (8, 09%) -totală/subtotală=660 (76, 3%)

· enterocolită cronică cu infiltrat polimorf sau limfoplasmocitar +/- fibroză corională (enterocolită cronică nespecifică)=339 (26, 27%) · enterocolită cu eozinofile =2 (0, 15%) · limfangiectazie intestinală=1 (0, 07%)

Biopsiile jejunale efectuate pentru manifestările “infraclinice”(133): ·aspect histologic normal=54 (40, 6%) ·atrofie vilozitară=79 (59, 39%)dintre care: -parţială I=3 (3, 79%) -parţială II=5 (6, 32%) -parţială III=9 (11, 39%) -totală/subtotală=62 (78, 48%) ·enterocolită cronică =0 ·limfangiectazie intestinală=0

Biopsia jejunală pentru forme atipice (134): ·constipaţie+/-anorexie rebelă=34(25, 56%): -aspect histologic normal=21(61, 76%) -atrofie vilozitară=13(38, 23%) -parţială I=1(7, 69%) -parţială II=4(30, 76%) -parţială III=5(38, 46%) -total/subtotală=3(23, 07%)

· extradigestive 100 (75, 18%): -rahitism aparent vitamino D rezistent=12 (12%) -aspect normal=5 (41, 66%) -atrofie vilozitară totală=7 (58, 33%) -anemie plurifactorială ( rezistentă la tratament) =28(28%) -aspect normal=9(32, 14%) -atrofie vilozitară totală=19(67, 85%) -retard statural şi ponderal “inexplicat”=59(59%) -aspect normal =23(38, 98%) -atrofie vilozitară totală =36(61, 01%) -pubertate întârziată (+hipotrofie ponderală şi anemie carenţială)=1(1%) -atrofie vilozitară totală=1 (100%)

Deci, în total s-au decelat un număr de 4291 de atrofii intestinale vilozitare dintre care: ·diaree cronică 3271 (76, 2%) ·steatoree cronică 865 (20, 1%) ·manifestări infraclinice 79 (1, 8%) ·forme atipice 76 (1, 7%)

Vârsta pacienţilor cu atrofie vilozitară a fost: ·diaree cronică 3271 ·sub 2 ani 1581 (48%) ·peste 2 ani 1690 (52%) ·steatoree cronică 865 ·sub 2 ani 347 (40%) ·peste 2 ani 518 (60%) ·manifestări “infraclinice” 79 ·sub 2 ani 20 (25%) ·peste 2 ani 59 (75%) ·forme “atipice” 76 ·sub 2 ani 33 (44%) ·peste 2 ani 43 (56%)

Vârsta cea mai mare a pacienţilor, cuprinşi în lotul nostru, la care s-a stabilit diagnosticul de boală celiacă a fost: · 14 ani (fetiţă care s-a prezentat în clinică pentru pubertate întârziată, hipotrofie ponderală şi anemie) · 15 ani (băiat cu anemie refractară la tratament)

Atrofiile vilozitare care s-au dovedit a fi definitive în evoluţie au fost în număr de 2303 (53, 6%): · · diaree cronică 1471 (63, 8%) steatoree cronică 711 (30, 8%) manifestări “infraclinice” 56 (2, 4%) forme atipice 50 (2, 17%) · 1002 (43, 5%)au fost urmăriţi pe o perioadă de 3 ani · 331 (14, 4%) au fost în evidenţă pe perioade diferite · 970 (42, 11%)din total au fost scoşi din evidenţă implinind 18 ani La ultimul bilanţ la 18 ani 113 (11, 5%) suportau glutenul.

În ultimii 2 ani am avut posibilitatea determinării AEA de tip Ig. A. În lot au fost incluşi un număr de 102 copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 12 ani: · 72 (79, 58%) sub 2 ani · 30 (29, 41%) peste 2 ani Dintre aceştia la 17 pacienţi AEA Ig. A au fost pozitivi (16, 66%), corelându-se foarte bine cu modificările histologice specifice bolii celiace (atrofie totală/subtotală). În evoluţie, sub regim de excludere a glutenului, la 12 dintre aceşti pacienţi AEA s-au negativat (sau au scăzut mult ca şi titru); ceilalţi 5 pacienţi au prezentat în continuare titruri ridicate de AEA, fapt corelat cu nerespectarea stictă a regimului fără gluten.

Concluzii 1. Boala celiacă rămâne una din cele mai frecvente cauze de malabsorbţie la sugar şi copil. 2. Pacienţii la care diagnosticul de boală celiacă s-a stabilit la vârstă mare (peste 2 ani) au reprezentat un procent semnificativ (54, 06%) din totalul copiilor cuprinşi în lotul nostru.

3. Prevalenţa formelor oligosimptomatice sau atipice de boală celiacă a fost de 4, 8%. Din totalul pacienţilor care au prezentat manifestări „infraclinice” sau forme atipice 78, 2% au fost diagnosticaţi cu enteropatie gluten sensibilă. Aceste date trebuie să ne oblige să ne gândim la boala celiacă şi în faţa unor copii cu tulburări digestive nespecifice, asociate cu curbă ponderală nesatisfăcătoare, a copiilor cu simptome extradigestive izolate sau a celor la care simptomatologia se instalează după o fază de latenţă mai lungă de la introducerea glutenului în alimentaţie.

4. Posibilitatea determinării AEA simplifică algoritmul de diagnostic al bolii celiace şi urmăreşte în timp evoluţia pacienţilor, fără să se substituie biopsiei de mucoasă jejunală. Atenţie însă la deficitul de Ig. A, cu care boala celiacă se poate asocia, şi la copii mari, cunoscut fiind că sensibilitatea acestor markeri imunologici scade odată cu vârsta !