Bldning og hemostase Henrik HjorthHansen overlege dr med

Blødning og hemostase Henrik Hjorth-Hansen overlege dr med Avd for blodsykdommer April 2013

Mål Skille primær og sekundær hemostase Navngi viktige molekyler og deres funksjoner i hemostase Nevne sykdommer som skyldes defekter i disse molekyler Kjenne til fibrinolysens mekanismer Prinsipper/angrepspunkter for antikoagulasjon Kort om blodprøver for å vurdere blødning/trombose

Blodsirkulasjon Svært kontinuerlig rørsystem kledd med endotel der nutrienter, oksygen, avfallsstoffer og immunsystemet fraktes rundt. Trykkfall Strømning (flow) Blødning Vaskulær diskontinuitet (Kutt, vevsskade, fødsel) Blodtrykk vs vevstrykk Lukket blødning vs åpen blødning Beskyttelse mot blødning Arteriell vasokonstriksjon (humoral og lokal) Dannelse av plateplugg Dannelse av fibrin-forsterkning

ΔP er Α og Ω Husk fingeren! Den slovakiske hockeyspilleren Richard Zednik takker raske og besluttsomme leger etter å ha blitt kuttet i halsen av en hockeyskøyte.

Primær hemostase (cellulær) Trombocytter skal: Adherere til skadested Aggregere til hverandre Kalle på hjelp Kommandere til vasokonstriksjon Sekundær hemostase (humoral) Koagulasjonsfaktorene Forsterke platepluggen med tråder (armering) Fibrintråder blir kryssbundet (nett)

Trombocytten 2 -4 m diam Ikke aktivert Udetonert kinaputt aktivert

Trombocytten - adhesjon (klebring) Matrix = collagen mfl flow Endotel Integriner Direkte matrixbinding (collagen) eller via adaptor-molekyler (v. WF) mot f. eks fibronectin, trombospondin eller vitronectin plate Integriner aktiveres! gp Ia/IIa (binder collagen) Binding plate til matrix gp Ib-V-IX (binder v. WF) høye skjærekrefter (shear stress) Binding plate til matrix

Trombocytten- Granulae Dense granulae serotonin, ADP , Ca++ Alfa-granulae v. WF, trombospondin, fibrinogen, platelet factor 4

Trombocytten- igangsetning av degranulering Fysiologiske stimuli for degranulering: trombin, ADP, tromboxan, 5 -HT Plateadhesjon Aktivering av fosfolipase A 2 (PLA 2) og fosfolipase C (PLC) Membranfosfolipider arachidonsyre lipoxygenase Cycloxygenase COX-1 Prostaglandiner Tromboxan (PGE 2, PGD 2, TX mfl) trombogene DEGRANULERING Leukotriener (proinflammatoriske) Vasokonstriksjon (serotonin, TX) Aggregering (ADP) Adhesjon (f. eks v. WF) Ca++ frigjøring ( funksjon faktorer)

Trombocytten - aggregasjon Matrix = collagen elastin flow Plateplugg Endotel Matrix gp. IIb/IIIa (binder fibrin og fibrinogen) lavere skjærekrefter plate-plate binding Selvforsterkende!!!! Pos feedback

Trombocytten- cellemembran Fosfatidylserin- eksponeres på overflaten Plateaktivering er irreversibel! Fosfatidylserin: Lager en trombogen (proppdannende) negativt ladet flate. Koagulasjonsfaktorer virker mye bedre med fosfolipider ex ten-ase

Sekundær hemostase“Å danne fibrintråder” “Alt med koagulasjonsfaktorene” Skjer best på aktivert negativt ladet plateoverflate som er svært trombogen I tillegg: Vevsfaktor (TF= tissue factor) (Vevstromboplastin) Protein som produseres av stromale celler (eks fibroblaster) Vevsfaktor kan i patologiske situasjoner produseres av monocytter og endothel f. eks i sepsis eller atherosklerotiske plaque

Sekundær hemostase: Koagulasjonsfaktorer er enzymer (proteaser) Danner ofte enzymkomplekser (TF: VIIa=kompleks mellom FVII og tissue factor ) Må aktiveres!!! Ca++ vanlig co-fakotor Kan noen ganger aktivere flere koagulasjons faktorer (forsterkning) Nummereres som faktor I (F: I) til F: XIII endel har spesielle egennavn F: I = fibrinogen F: II = protrombin F: IIa = trombin F: III = TF F: IV = Ca++ F: VIII etc etc

Sekundær hemostase - trombingenerering Ytre vei-”extrinsic pathway” TF: VIIa Ca++ XII IX V IXa VIIIa Xa X Common pathway Indre vei-”intrinsic pathway” Va II VIII IXa: VIIIa = ten-ase Spalter FX Xa: Va IIa Fibrinogen Fibrin

Forsterkning av platepluggen Matrix = collagen elastin flow Plateplugg Endotel Matrix Fibrin-armering Flowresistentforskaling for arrdannelse F: XIII kryssbinder fibrintråder

Fibrinolyselangsom og mindre effektiv enn trombosering Matrix = collagen elastin flow Plateplugg Endotel Matrix t. PA u. PA (endotel) Plasminogen Plasmin Fibrin degraderings produkt (FDP) D-dimerer

Endotel og hemostase Glatt kontinuerlig cellelag - nontrombogen flate Regulerer kartonus: NO + Prostacyclin (PGI 2) Vasodil CD 39 (ADPase) - hemmer plateaggregering Trombomodulin: Binder trombin og aktiverer protein C t. PA (vevsplasminogen aktivator) Trombogent endotel (aktivert) Bortfall av NO + Prostacyclin (PGI 2) Bortfall av CD 39 (ADPase) - mer ADP/plateaggregering Nedsatt trombomodulin-syntese Syntese av TF Nedsatt fibrinolyse (t. PA)

Koagulasjonshemmere TFPI TF: VIIa Ca++ IX Antitrombin VIIIa Xa X Aktivert protein C resistens V VIII Va II Protein C Protein S IXa IIa Fibrinogen Fibrin Trombin bundet til trombomodulin på endotel er svært godt antikoagulerende (aktiverer protein C)

Mangel av koagulasjon-blødersykdommer Klinikk: Blødning i ledd og muskler noe tid etter traume eller spontant. TF: VIIa Ca++ IX Hemofili A IXa VIIIa Xa X V Hemofili B VIII Va II IIa Fibrinogen Fibrin

Eksempler på trombocyttdefekter Klinikk: Blødning i slimhinner, hud og vaginalt. Umiddelbar hemostase Von Willebrands sykdom (ikke uvanlig) Glanzmanns trombasteni (sjelden): gp. IIb/IIIa-defekt Bernard Souiller’s sykdom (meget sjelden) gp. Ib/IXa-defekt Mengder av andre funksjonelle defekter

Von Willebrand faktor Kjempeprotein Produsert i endotel og megakaryocytter Multimert (spaltes opp i plasma av ADAMTS 13) Stabiliserer FVIII (hindrer FVIIIs aktivering og degradering) Essensielt i trc-aggregasjon/adhesjon

Von Willebrands sykdom Type I: Funksjonellt protein men for liten mengde vanlig Type II: Dysfunksjonellt protein men i normal mengde sjelden Type III: Intet protein; meget sjelden og alvorlig

Trombocytt - hemmere Adhesjonshemming gp. IIb/IIIa: antistoffer Reo. Pro+Aggrastat Aggregasjonshemming Cycloxygenase-prostaglandinhemming ASA (Albyl-E), NSAID ADP receptor blokker: clopidogrel (Plavix) Arterielle tromboser

Koagulasjonsfaktor-hemmere Extrinsic+common pathway Warfarin Hemmer vitamin Ks -karboksylering av (FX, FVII og FII) Antitrombin III-induktorer (Common pathway) Hemmer FX og evt FII Heparin, LMWH, pentasakkarid Venøse og arterielle tromboser

Koagulasjonsfaktor-hemmere Trombin- og FX-hemmere Rivaroxaban, apixaban, dabigatran (hirudin) Hirudo medicinalis

Tiltak ved blødning Lokale hemostatiske tiltak (kompresjon, elevasjon, kjøling, sy, brenne) Manglende antall trombocytter (transfusjon? ) Manglende funksjon av trombocytter (utredning) Ta bort legemidler (eks warfarin=Marevan® /ASA= Albyl-E®) Hemme fibrinolysen - tranexamsyre (Cyclokapron®) Octostim® (ADH-analog frisetter koag-faktorer) Aktivert faktor VII (Novo. Seven®) Evt erytrocytt-transfusjon.

Koagulasjonstester Sykehistorie Koagulasjonsfaktor-tester APTT (hele indre og felles vei) INR Marevan-effekt (F: II, F: VII og F: X, ytre og felles vei) Platetester: Trombocytt-telling Blødningstid TF: VII Ca++ TF: VIIa IX Fibrinolysetester D-dimer VIIIa Xa X V IXa VIII Va II IIa Fibrinogen Fibrin

Karspasme Vevskade Trombocytter Indre system Adhesjon Degranulering X Ytre system Xa Prothrombin Trombin Fibrinogen Fibrin Aggregering Stabil plateplugg/Kryssbundet fibrin