Bir antiviral ajan kullanabilmek iin Virusun sahip olduu

Bir antiviral ajanı kullanabilmek için • Virusun sahip olduğu bir yapıyı ya da kullandığı bir metabolik yolu etkilemeli • Viral hedefe hücresel hedeften daha fazla affinite göstermeli • Sadece enfekte hücrelerde aktif hale gelebilmeli *Bu tip bileşikler antiviral ajan olarak etkili olabilirler 1

Antiviral ajan için ideal olan • Virusun üremesini baskılarken hücresel fonksiyonları en düşük oranda baskılamalı • Terapötik indeks: Antiviral ilacın hücresel fonksiyonları baskılama derecesi -Temel olarak ilacın hedef virusa karşı inhibitör düzeylerinin, hücresel fonksiyonlara olan toksik düzeylerine oranıdır. -Bu oran efektif ilaçlar için 1001000 düzeyinde olmalı 2

PRATİKTE KULLANILABİLECEK ETKİN BİR ANTİVİRAL AJANIN SAHİP OLMASI GEREKEN ÖZELLİKLER • İnfekte bölgeye yapı değişikliğine uğramadan veya aktivitesini kaybetmeden ulaşabilmeli • İnfekte hücreye kolay penetre olabilmelidir • Hücresel makromolekül sentezini bozmadan, virusun üremesini özgül olarak inhibe edebilmelidir (Selektif toksik etki) • Serum düzeyi uzun süre sabit kalabilmelidir • Tedavi dozlarında istenmeyen yan etki göstermemelidir. Bu dozlarda antijenik, toksik, mutajenik veya teratojenik olmamalıdır 3

Antiviral ilaçların hedefi • virus replikasyonunu herhangi bir aşamasına etki göstererek durdurabilmektir (adsorbsiyon, penetrasyon, kapsid soyulması, erken transkripsiyon, erken translasyon, replikasyon, geç transkripsiyon, geç translasyon, assembly, salınma) 4

• Antiviral ilaçlar virus replikasyonu için gerekli olan viral enzimleri veya yapıları hedef alırlar. • Virusun kendi replikasyonunda kullandığı özelleşmiş yapı ve enzimlerin sayısı arttıkça, ilaç hedefi olabilecek moleküller de artmaktadır. 5

Antiviral ajanlar için hedefler Bağlanma (adsorbsiyon): Virusun hücreye tutunması, viryona bağlanan nötralizan antikorlarla veya reseptör antagonistleriyle önlenebilir. Reseptör antagonistlerinde hücre reseptörünün veya viral bağlanma proteininin peptid veya şeker analogları bulunur, bu da virusun hücreyle etkileşimini kompetitif olarak bloke eder 6

Giriş ve soyunma: • Arildone, disoxaril, plecoranil: Picornavirusların kapsidindeki kanyon yapılarına affinite gösterirler. Buraya bağlanmaları sonucunda kapsid proteinleri viral RNA’dan ayrılamaz ve replikasyon işlemine geçilemez • Amantadin ve rimantadin influenza A’ya karşı etkili ancak influenza B ve diğer viruslara etkisizdir. • Bir amantadin türevi olan tromantadine HSV’un girişini önlemektedir. • T 20 (enfuvirtide, fuseon) HIV’ın viral füzyon proteini gp 41’i inhibe eder 7

RNA sentezi: • m. RNA sentezi virusun üremesi için gerekli olmasına rağmen bu molekül antiviraller için iyi bir hedef değildir. Çünkü viral m. RNA sentezini hücresel m. RNA sentezinden ayırmak kolay değildir 8

Genom replikasyonu: • Günümüzde klinikte kullanılan antiviral ajanların çoğunun hedefi virusların nükleik asitlerinin replikasyonu aşamasıdır • Nükleozid analogları bazda, şekerde veya her ikisinde değişiklikler yapılmış nükleozidlerdir • Nükleozid analogları viral polimerazları selektif olarak inhibe eder • Herpesvirusların DNA polimerazları, HIV ve hepatit B virusunun revers transkriptazları virus replikasyonu için gerekli olup konak enzimlerinden farklıdırlar. • Nükleozid analoglarının viral enzimlere bağlanması hücresel enzimlere bağlanmasından birkaç yüz kez daha fazla olmaktadır 9

• Polimerazlar tarafından kullanılmadan önce nükleozid analoglarının, viral enzimler (örn, HSV timidin kinazı), hücresel enzimler veya her ikisi tarafından trifosfat şekline fosforillenmesi gereklidir 10

• Modifiye şeker parçalarından dolayı DNA zincirinin uzamasını önleyen antiviral ilaçlar içinde asiklovir, gansiklovir, valasiklovir, pensiklovir, famsiklovir, adefovir, sidofovir, adenozin arabinozid (vidarabin, ara. A), zidovidin, lamivudin (3 TC), dideoksitidin ve dideoksiinozin bulunmaktadır 11

• Viral genoma katılıp değişmiş nükleozid bazlarından ötürü replikasyon (mutasyon) ve transkripsiyon (m. RNA ve protein inaktivasyonu) hatalarına sebep olan antiviral ilaçlar içinde ribavirin, 5 -iododeoksiüridin (idoksüridin) ve triflorotimidin (trifluridin) bulunmaktadır 12

• Polimeraz reaksiyonunun ikincil ürününü taklit eden fosfonoformik asit (foskarnet, PFA) ve fosfonoasetik asit gibi pirofosfat analogları herpes virus polimerazlarını inhibe etmek için kullanılan klasik ilaçlardır. Nevirapin, delavirdin ve diğer nonnükleozid revers transkriptaz inhibitörleri, nonkompetitif enzim inhibitörleri olarak substrat bölgesinden ziyade enzim üzerindeki bölgelere bağlanırlar. 13

Protein Sentezi: • Bakteriyel protein sentezi bazı antibakteriyel bileşikler için hedef oluştururken, viral protein sentezi antiviral ilaçlar için zayıf bir hedeftir. • Viruslar replikasyon için hücrenin ribozomlarını kullandığından selektif olarak inhibisyonları mümkün değildir. • IFN α ve IFN β enfekte hücrede viral protein sentezi inhibisyonuyla virusu durdurur 14

Virion toplanması ve salınması: • HIV proteazı viryon toplanması ve enfeksiyöz virusların üretilmesi için benzersiz ve temel bir enzimdir • Sakinavir, ritonavir ve indinavir gibi HIV proteaz inhibitörleri geliştirilmiştir • Diğer virusların proteazları da antiviral ilaçlar için hedef oluşturur (örnek; nöraminidaz inhibitörleri) 15

Herpesvirus enfeksiyonlarının tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar: • Dokozanol dışındaki tüm ajanlar viral DNA polimerazı hedef alır ve viral DNA sentezinde zincir sonlanmasına neden olarak etkinlik gösterirler • Bu bileşiklerin bir kısmı virus tarafından kodlanan Timidin Kinaz enzimi tarafından fosforile edildikten sonra antiviral aktivite kazanırken, diğerleri bu fosforilasyona ihtiyaç göstermeksizin viral DNA polimeraz inhibisyonu yaparlar. • Bu farklılık, ilaçların toksisite özellikleri ve direnç gelişimi mekanizmalarında etkili olmaktadır 16

Asiklovir: • Bir guanozin [riboz veya deoksiriboz şekeri yerine asiklik (hidroksietoksimetil) bir yan zincirin bulunmasıyla guanozinden analoğudur • HSV ve VZV enfeksiyonlarında etkili • Düşük toksisitesi ile en geniş kullanımı olan antiherpes ilaçtır farklılık gösterir] 17

• İlaç hücreye girişinin ardından HSV-1, HSV-2 ve VZV tarafından kodlanan timidin kinaz enzimi ile fosforile edilerek asiklovir monofosfat bileşiğine dönüştürülür. • Bu bileşik de hücresel kinazlar aracılığı ile difosfat ve ilacın aktif formu olan trifosfat formuna dönüştürülerek, viral DNA polimeraz enzimini inaktive eder 18

• Enfekte olmamış hücrelerde ilk aktivasyon yapılamayacağı için hücresel DNA sentezini inhibe edecek veya toksisiteye neden olabilecek aktif ilaç da bulunmayacaktır • HSV tip 1 ve 2, asiklovir’in etkilerine VZV’dan daha duyarlıdır (VZV timidin kinazı asiklovir’i daha zayıf fosforillediği için) • Bu yüzden VZV enfeksiyonlarında daha yüksek doz asiklovir kullanılmalıdır 19

Valasiklovir: • Asiklovir’in L-valin esteridir • Valasiklovir bir ön ilaçtır. Oral yolla alındıktan sonra %50 düzeyinde absorbsiyona uğrar (asiklovir’in oral biyoyararlanımı %10 -20 düzeyindedir) ve karaciğerde asiklovir’e metabolize edilir • Dolayısıyla etki spektrumu ve yan etkileri asiklovir’e benzerdir. Asiklovir’e dirençli suşlar valasiklovir’e de dirençlidir. Ağır karaciğer yetmezliğinde valasiklovir’in asiklovir’e dönüşümü azalmaktadır 20

Famsiklovir ve pensiklovir: • Famsiklovir oral alınan bir ön ilaç olup, GI kanaldan hızla emildikten sonra deasetilasyon ve oksidasyon yoluyla karaciğerde pensiklovir’e dönüşür (pensiklovir’in yalnız %1’lik topikal formu olmasına karşılık, famsiklovir GI biyoyararlanımı %70 düzeyinde olan ve oral kullanıma uygun bir ön ilaçtır) • HSV ve VZV’a etkili bir ilaçtır. EBV ve CMV’a karşı da etkinliği vardır. Pensiklovir bir guanozin analoğudur 21

• Viral kinazlar aracılığı ile monofosfat, hücresel kinazlar aracılığı ile aktif trifosfat formuna dönüşür. Viraz DNA polimerazı inaktive ederek DNA sentezini inhibe eder • DNA polimerazı inhibisyon potansiyeli asiklovir’den 100 kat düşük olmasına karşın, daha yüksek hücre içi konsantrasyonlara erişebilmesi ve enfekte hücrelerde yarı ömrünün daha uzun olması nedeniyle tedavide etkin olarak kullanılmaktadır 22

Vidarabin: • Hücresel kinazlarla fosforilasyon sonucu aktif trifosfat formuna dönüştürülen bir adenin analoğudur • Etkinliği için timidin kinaz ile aktivasyona gerek yoktur • Herpesvirus ailesinden tüm viruslara karşı etkilidir 23

Gansiklovir: • Asiklik bir guanozin analoğudur. • HSV ve VZV ile enfekte hücrelerde viral timidin kinaz enzimleri, CMV ile enfekte hücrelerde virusun UL 97 geninin ürünü olan viral protein kinazlarla monofosfat formuna dönüştürülür • Bu daha sonra hücresel kinazlarca aktif trifosfat haline dönüşür 24

Gansiklovir: • Hücre içi aktif gansiklovir CMV ile enfekte hücrelerde asiklovir’e göre 10 kat yüksek düzeydedir. • Bu nedenle CMV enfeksiyonlarında asiklovir’den 8 -20 kat daha etkindir. • Bu yüzden de özellikle immünitesi baskılanmış kişilerdeki CMV enfeksiyonlarının profilaksi ve tedavisinde kullanılmaktadır. 25

• Direnç ilacın hücre içi fosforilasyonunu sağlayan UL 97 protein kinaz geninde değişiklik sonucu veya UL 54 geninde nokta mutasyon sonucu viral DNA polimeraz enziminde değişikliğe bağlıdır. • Gansiklovir’in oral emilimi azdır. • Valgansiklovir, gansiklovir’in L-valin esteri olup oral biyoyararlanımı daha iyidir 26

Foskarnet: • Nükleozid yapısında olmayan bir pirofosfat analoğudur. • DNA polimerazın pirofosfat bağlayan bölgesine bağlanarak nükleotid bağlanmasını ve dolayısıyla viral replikasyonu inhibe eder • Bu nedenle viral timidin kinaz tarafından fosforilasyona ihtiyaç duymadan direkt olarak viral polimerazı inhibe edebilme özelliğine sahiptir. 27

• Herpesvirusların (HSV, CMV, VZV, EBV ve HHV 6) DNA polimerazını, HIV reverse transkriptaz enzimini ve influenza A RNA polimerazını inhibe eder. • Oral biyoyararlanımı düşüktür, bu nedenle IV uygulanır. • Direnç viral DNA polimeraz genindeki mutasyona bağlıdır 28

Sidofovir: • Asiklik nükleosid 5’ monofosfat yapısındadır • Şeker analoğuna bir fosfat tutturulmuş nükleozid analoğudur • Böylece ilk fosfatlama zorunluluğu önlenmiş olmaktadır ve hücresel kinazlarla aktif trifosfat formuna dönüşür. • Viral DNA polimeraz enzimini inhibe eder 29

• CMV, HSV, VZV, HHV 6, HHV 8 ve EBV’a karşı aktivitesi olan bir ilaçtır (papillomavirus, polyomavirus, poxvirus ve adenovirus gibi başka DNA viruslarına da etkilidir) • Viral timidin kinaz tarafından fosforilasyona gerek olmaması nedeniyle timidin kinaz mutantları ile oluşan enfeksiyonlarda kullanılabilir. • Genellikle asiklovir ve foskarnet’e dirençli HSV suşlarının tedavisinde kullanılması önerilen bu ilaca karşı direnç, viral polimerazda oluşan mutasyonlarla ortaya çıkmaktadır 30

Ribavirin: • Bir çok değişik virusa, özellikle de negatif polariteli RNA viruslarına karşı etkin olan geniş spektrumlu bir antiviral ajandır • Bir guanozin analoğudur • Oral, IV ve inhalasyon yoluyla uygulanmaktadır • Özellikle HCV ve bebeklerin RSV enfeksiyonlarında olmak üzere kızamık, kabakulak, lassa ateşi gibi enfeksiyonlarda kullanılmaktadır 31

• İlacın etki mekanizması kesin olarak bilinmemekle beraber farklı hedeflere etkilerinin antiviral etkinliğine katkısı olduğu düşünülmektedir. • Bu çok yönlü etkileri nedeniyle ilaca direnç gelişimi zordur. • Ribavirin hücreye alındıktan sonra enzimlerle monofosfat formuna dönüşür • Diğer nükleozid analogları gibi ribavirin’in de fosforlanması gerekmektedir 32

İlacın monofosfat formu: • İnozin monofosfat dehidrogenaz enzimini inhibe ederek hücresel GTP (guanozin) havuzunu boşaltır, • Guanil transferaz enzimini inhibe eder, • m. RNA’ların capping işlemini (başlıklanmasını) baskılar, • RNA polimerazların polimerizasyona başlamasını ve elongasyonu etkiler 33

İlacın trifosfat formu • RNA polimerazların sentezi sırasında GTP yerine geçerek yeni sentezlenen zincire katılır ve virusun çoğalmasını baskılar 34

Amantadin ve Rimantadin: • Amantadin simetrik bir trisiklik amindir Rimantadin, amantadin’in alfa metil derivesidir • İnfluenza A virusunun M 2 proteinini hedef alırlar • Viral M 2 proteininin oluşturduğu H+ kanallarını bloke ederler ve içeriye H+ girişi olmaz. • Bu proton deliklerinin blokajı sonucunda viral M 2 proteini tarafından kontrol edilen endozomal vezikülün p. H’sı düşmez 35

• Sonuçta bu ilaçlar hücre zarıyla virus zarfının birleşmesini inhibe ederler • Böylece nükleokapsidin sitoplazmaya geçişi ve dolayısıyla da replikasyonu önlenmiş olur. • Bu ilaçların M 2 proteini sentezlemeyen influenza B virusuna karşı etkinliği yoktur • Enfeksiyon başladıktan sonra ilk 2 gün içerisinde etkin olabilmeleri nedeniyle tedaviden çok profilaksi amacıyla kullanılırlar • Dirençte, oluşan M 2 mutantları rol oynar 36

Nöraminidaz inhibitörleri: • İnfluenza viruslarının yüzeyinde yer alan nöraminidaz’ın inhibisyonu virusun hücreden tomurcuklanarak ayrılmasını ve ayrılan virusların yeni hücreleri enfekte etmesini engeller. 37

• Nöraminidaz (sialidaz) aktivitesini inhibe eden sialik asit analoğu iki ilaç mevcuttur: • Zanamivir (aerosol olarak kullanılır) • Oseltamivir (oral olarak kullanılır) 38

• Bu grup ilaçlar M 2 inhibitörlerinden farklı olarak influenza A yanısıra nöraminidaz taşıyan influenza B’ye de etkilidirler • Amantadin ve rimantadin gibi profilakside etkindirler 39

Antiretroviral ilaçlar: • HIV’in yaşam döngüsünde yer alan birçok enzim, antiviral ilaç hedefi olarak karşımıza çıkmaktadır. • Bunlardan en önde geleni, viral genomik RNA’nın DNA’ya dönüşümünü gerçekleştiren revers transkriptaz enzimidir. Bu enzimi inhibe eden nükleozid analoğu revers transkriptaz inhibitörleri ve nükleozid analoğu olmayan (non nükleozid) revers transkriptaz inhibitörleri klinikte sık olarak kullanılmaktadır. • Bunların dışında proteaz inhibitörleri ve füzyon inhibitörleri de vardır. 40

Nonnükleozid RT inhibitörleri (NNRTİ): • Aktif olabilmeleri için hücre içi fosforilasyona gereksinim göstermezler. • RT enziminin değişik bölgelerine bağlanarak DNA polimeraz aktivitesini bloke ederler. • NNRTİ, tek başına kullanıldığında çok çabuk direnç geliştirmeleri nedeniyle kombine olarak kullanılırlar. • NRTİ ve proteaz inhibitörlerine çapraz direnç görülmemektedir 41

Proteaz inhibitörleri: • Bazı virusların yaşam döngüsünde bir kısım viral proteinlerin poliprotein yapısından parçalanarak ayrılması ve fonksiyonel hale gelebilmesi için virus tarafından kodlanan özel proteaz enzimlerine ihtiyaç duyulmaktadır. • Hücresel proteazlardan farklılıklar gösteren viral proteazlar, antiviral tedavi için spesifik bir hedef oluştururlar. Virusa ait proteazları inhibe ederek olgun viral proteinlerin oluşmasını önleyen ilaçlar “proteaz inhibitörleri” olarak adlandırılır. 42

• Proteaz enzimi gag ve gag-pol gen ürünü viral proteinlerin fonksiyonel kor proteinleri ve enzimlere dönüşümünü sağlar. • İnhibisyonu ile enfeksiyöz olmayan virus partikülleri sentezlenir. • HIV proteaz inhibitörleri viral proteaza bağlanarak fonksiyonunu baskılayan substrat analoglarıdır. • HIV proteaz inhibitörlerine karşı oluşan dirençte, viral proteazda oluşan mutasyonlar etkili olmaktadır. 43

• Proteaz enzimini inhibe eden ilaçlar HIV-1 ve HIV-2’ye etkilidir. Aktif hale dönüşebilmesi için hücre içi fosforilasyon gerekmemektedir. • Bu antiviral ilaçlara direnç problemi, tedavi başlangıcında çoklu ilaç verilerek çözülmeye çalışılmaktadır • RT inhibitörleri ve proteaz inhibitörlerinin kombinasyonundan oluşan “Highly Active Anti Retroviral Therapy-Yüksek aktivitede antiretroviral tedavi- (HAART), HIV virus yükünü belirgin şekilde düşürmekte ve hastalığın ilerleyişini durdurabilmektedir 44