Bipolra affektiva tillstnd Historia Vlknt tillstnd sedan 1830

Bipolära affektiva tillstånd: Historia • Välkänt tillstånd sedan 1830 talet • Separation av uni- och bipolära tillstånd è Kliniskt fenemenologiskt (Leonard 1957) è Familjehistoria (Angst 1966, Perris 1966) • Termen bipolär introducerades. av Kendall (1975) • Litium kom i slutet av 1940 -talet; godkändes i USA 1970 • DSM III (1978) var det första diagnostiska system som tog in bipolär sjukdom som en egen kategori

Bipolära tillstånd • Livstidsprevalens 0, 8% BIP I, 0, 5% BIP II • Kön: M=K BIP I; M<K BIP II • Debut 15 -19 år, följt av 20 -24år • Över en livstid så har den genomsnittlige bipolära patietnen 8 -10 episoder. Ca 4 -6 år separerar vanligtvis den första och den andra episoden. • Risk för 1: a gradssläktingar 2, 9 -14, 5% för att utv. BIP è 4, 2 -24, 3 % för att utv. UP è

”The Face of Bipolar Illness” ¨ ¨ ¨ Ø Tid från första symtom till första kontakt med sjukvården: < 6 månader 26% 6 mån- 1 år 10% 1 år- 5 år 15% 5 år- 10 år 13% 10 år 31% N=600; 66% kvinnor 41 -50 år 31%; 51 -60 år 28% Lewis. 2001. APA. ”A National DMDA Survey”

Tid från första symtom till korrekt BIP diagnos: ¨ ¨ ¨ < 6 månader 6 mån- 1 år- 5 år- 10 år > 10 år 12% 8% 28% 6% 35%

Bipolära tillstånd underdiagnosticerade § 70% initialt annan psykiatrisk diagnos § Ca 10 år förlöper före korrekt diagnos § 50% obehandlade 5 år efter symtomdebut § 35% obehandlade 10 år efter symtomdebut Lisch et al 1994

Frekvens fel diagnos • Fel diagnos initialt 70% • Feldiagnosticerad 1 -3 ggr • Feldiagnosticerad 4 -6 ggr 70% 14% • I genomsnitt konsulterades 4 läkare innan BP diagnos

De vanligaste ”feldiagnoserna” (%) ¨ Recidiverande eg. depression 60 ¨ Ångestsyndrom 26 ¨ Schizofreni 18 ¨ Borderline pers. störning 17 ¨ Alkohol/drog missbruk 14 ¨ Schizoaffektivt syndrom 11

Bipolära symtom hos patienter som tidigare diagnosticerats som unipol depressioner ¨ NIMH collaborative Depression Study (Akiskale t al 1995) • 559 patienter, 11 års uppföljning; konvertering till BPII-8, 6%, till BPI-3, 9% ¨ Unipolära pat i psyk öpprenvård (Benazz 1, 1997) • 203 deprimerade patienter; 45% diagnosticerade som BPII ¨ EPIDEP study (Allilaire et al 2001) • 536 deprimerade undersöktes speciellt för ”soft bipolar signs”; BP II-39 % ¨ Risk för unipolära patienter initialt inlagda för unipolär depression (Goldberg et al 2001) • 74 patienter, 15 år uppföljninig; konvertering till BP II-27%, BP I-19%

Bipolära affektiva tillstånd: Indelning på klinisk grund ¨ ¨ BIP I: Fullt utvecklad mani med psykotisk dimension med eller utan depressiva. S faser BIP II: Depression med hypomani; hypomana episoder ≥ 4 dagar (Dunner & Fieve 1974) ¨ Bipolar (UNS) ¨ Cyklotymi. ¨ Undergrupper: Blandad bild, Rapid cycling* (Dunner et al 1974), SAD (Rosenthal 1984) *Prevalens av rapid cycling är 15 -25%.

Nya koncept och epidemiologi ¨ ¨ ¨ Det bipolära spektrumkonceptet har utvidgats (II, III)S Korta hypomanier följt av minidepressioner; ”Brief hypomania” 2 -3 % av befolkningen Hypomani som enbart utlöses av antidepressiv medicinering Livstidsprevalens högre än väntat, ca 5% Diagnostisk konvertering vanlig; vanligaste unipolär till bipolär II Bipolär II depression är den vanligaste manifestationen av bipolär sjukdom

Bipolär III, IV ¨ ¨ III: Bipolartiteten maskerad av missbruk; excitation i samband med alkohol- eller drogmissbruk IV: Hypertym depression: livslång hypertymi som i högre ålder går in i ett långvarigt depressivt tillstånd med hypersomni och hämning; ev. tillblandning av hypertyma drag som ökad sexualitet och snabba associationer

”Mixed” tillstånd (Blandade) ¨ ”Mixed” (dysforisk) mani • 2 eller mer tydliga depressiva symtom under manin • (definierad i DSM-IV) ¨ ”Mixed depression” (”depressive mixed state”) • 2 eller mer symtom av hypomani under depressionen • Förekommer i många fall vid BP II eller UP (Benazzi 2001) • Agiterad depression-en form av ”mixed depressed state” (Koukopulos & Koukopulos 1999) ¨ ”Mixed syndromes” kan vara i sitt extrema läge ett tillstånd som karakteriseras av mån, veckors eller, t. om. dagliga svängningar mellan depression och mani.

Likheter mellan mani och depression Mani/Depression Eufori Irritabilitet Anhedoni Minskat sömnbehov Sänkt sinnesstämn. Viktökning Ökad energi Sömnstörning Hypersomni Ökat intresse Viktminskning Nedsatt intresse Tankeflykt Agitation Retardation Ökat självförtroende Nedsatt konc. Trötthet Minskad insikt Forcerat tal Vanföreställningar Tankestörningar Hallucinationer Minskat självförtroende Suicidalitet Keck. APA 2001

Bipolära typ I Misstänk om: • “Allt” som återkommer gång efter annan • Plötsliga förändringar i status; instabilitet • Impulsivt beteende; hyperaktivitet, försämrat omdöme • “Binge” beteende (konsumption av mat, människor, spel, prylar mm)

Olika bilder av Bipolär typ I ¨ Psykotiska tillstånd ¨ Mani ¨ Depressiv psykos ¨ Blandade tillstånd ¨ Bisarrt beteende ¨ ¨ Schizofreniliknande symtom Postpartum depression ¨ Snabba humörsvängningar

Bipolär typ II Misstänk om: • Återkommande depressiva besvär (särskilt om pat. står på AD underhållsbehandling) • Säsongsberoende affektiva besvär • Ätstörningar • Atypisk depression (viktökning, omvänd dygnsrytm) • Postpartum depression • Borderline PS; Stormiga biografier • Atypisk depression; Hypersomni och hyperfagi • Missbruk • Ungdomsdepression

Olika bilder av Bipolär typ II § Humörsvängningar § Svängningar under depr perioder § § Säsongsberoende depression § Recidiv. Egent. depr Blandade dysforiska tillstånd § Med rastlöshet och spänningar

Bipolära tillstånd; kliniska material • Ca 10 % av livstiden i mani, ca 30 % i depressiv fas • Rapid cycling utgör 10 -20 % av klin. mtrl. • 80 -90% har välkända prodromalsymtom före manisk resp. depressiv fas

Bipolära tillstånd; kliniska material • Depr. episoder Mars-Maj och Sept-Oktober* • Suicid topp under våren • 30% av pat. med cyklotymi (3 -10 v symtom) utvecklar BIP • Ca 4% av unipolära konverterar till BIP I • Ca 9% av unipolära konverterar till BIP II • * Höst och vinterdepressioner är sannolikt mer vanliga hos bipolära än unipolära tillstånd.

Komobiditet vid bipolär sjukdom • 288 BIP I, II; debut 22 år, sjk längd 20 år, 71% tid. inlagda, 56 % hade en 1: a gradssläkting med affektiv sjukdom ¨ ¨ Antal axel I comorbida tillstånd på livstidsbasis: 1, 7 Axel I comorbiditet associerad med • Tidigare insjuknande, svårare tillstånd ¨ Ångestdiagnos: Panikyndrom/Agorafobi vanl. ; 42% ¨ Missbruk/Beroende: Alkohol vanl. ; 33% ¨ Ätstörningar: Bulimia vanl; 6% Mc. Eloy et al 2000 A J Pschiat 2001, 158: 420 -426

Komorbida ångesttillstånd vid affektiv sjukdom; “tumregel” Paniksyndrom • BP UP • Dystymi GAD • Soc. Fobi

Skillnad mellan kön ¨ Kvinnor vs Män • Mer blandade tillstånd • Mer ”rapid cycling” • 35% debut postpartum • Återfallsrisk 30 -40% puerperalt • Ökad risk för litium inducerad hypothyreos

Bipolär Typologi: könsskillnader i depressiv symtomatologi ¨ Män ¨ Kvinnor • MD 50% • MD 32% • Md 25% • Md 10% • Dm 25% • Dm 58% Angst. Arch Gen Psychiat 1978 Leibenluft. Am J Psychiat 1996 Freeman & Mc. Elroy. Psychiatr Clin North Am 1999 Robb. J Affect Disord 1998

BIPOLÄRA Naturalistiska prognostudier Författare N Uppföljn. Resultat Tsuang 1979 100 30 år 25 % mycket dålig global funktion Harrow 1990 73 1, 7år 24 % mycket dålig global funktion Tohen 1990 75 4 år 28 % mycket dålig global funktion O’Connel 1991 248 1 år 19 % mycket dålig global funktion Coryell 1993 29 5 år 31 % uppnådde inte > 8 v restitution Goldberg 1995 51 4, 6år 22 % mycket dålig global funktion Strakowski 1998 109 1år Endast 35 % fullt återställda Keck 1998 134 1år Endast 34 % fullt återställda

BIPOLÄRA familjehistoria • 65% har en familjehistoria Om en förälder sjuk, risk för barn 2530%; om båda föräldrarna risk 5075% • Ca 35% har varit eller är alkoholister (jmfr med 8% i en normalpopulation) è

Familjeförekomst av spektrumtillstånd? § Misstanke om förekomst av BIPOLÄRT sjukdomstillstånd om följande föreligger i FAMILJEN § Klepto-, pyro-, och spelmani (Impuls) § Destruktivt beteende § Excentriskt beteende § Explosivitet ; “Värsting-problematik” § Överaktivitet § Inköpsmani (REA syndromet!) § Överkänslighet för ljus, ljud, beröring, folksamlingar

Familje- och tvillingstudier § 40 familje- och tvillingstudier § Ökad risk 8 ggr för 1: grads släktingar § MZ konkordans 67%, DZ 20% § Heritabilitet= 2 (MZc-DZc) = 0, 94 § Adoptionsstudier; bortadoption av barn som senare utvecklar BIP I § Risk för biologiska föräldrarna § BIP 7% vs 0% för adoptivföräldrarana § UP 21 % vs 2 % för adoptivföräldrarna

Cyklotymi* Rapporterade problem % § Upprepade romatiska misslyckanden 100 § Episodiskt promiskuöst leverne 40 § Finansiella extravaganser 75 § Ojämn arbets-/studieprestation 75 § Frekventa jobb byten 50 § ”Geografisk instabilitet” 50 § Polysubstans beroende 50 § Subkultur engagemang 25 * De flesta cyklotyma upplever för eller senare en full episod; dvs konverterar till bipolär sjukdom. Akiskal 1977

Bipolär depression ¨ Kliniska fynd som leder till misstanke om bipolaritet hos patient med depression • Familj BIP • Svår depression hos ungdom/ung vuxen • ”Agiterad depression” /i. e. Blandat skov) • Atypiska vegitativa symtom • Episodisk missbruk i samband med depression • Misstänkt anamnes av hypomani • Antidepressivt utlöst hypomani/mani

Varför är det viktigt att diagnosticera ett bipolärt depressivt tillstånd? ¨ ¨ I depressiv fas dåligt svar på antidepressiva Bra effekt av stämningsstabiliserare ev. i kombination med antidepressiva Större suicidrisk än unipolär depression Depressiva psykos före 40 års ålder är en potentiell bipolär sjukdom innan motsatsen är bevisad.

Skillnader mellan depression vid unipolära och bipolära tillstånd ¨ Mer vanligt vid bipolär depression • labilitet • atypisk depression (viktuppgång, hypersomni) • temperamentsfullhet • ”borderline” symtom • lägre ålder första debut av depression • högre frekvens sucidförsök, återfall, inläggningar, drogmissbruk • ökad frekvens av bipolaritet i släkten

Bipolära tillstånd: Utredning Orsaker till mani Droger Neurologi Psykofarmaka Epilepsi Cortikosteroider MS Addison L-dopa Post CVS Cushing Amfetamin Hö hemisf. skada Postoperativt Antikolinergika Ep. fokus hö temp. Dialys Antiepileptika Chorea Huntington Influensa Alkohol HS encefalit ¨ Metabol. Hyperthyreos En manisk episod har flera utlösande faktorer än en depr (bipolär) episod.

BIPOLÄRA Behandlingsalgoritmer ¨ ¨ ¨ Monoterapi • Vetenskaplig dokumentation finns för vissa subgupper t. ex. Klassisk eufori och litium Kombinationbehandling • Lite vetenskaplig dokumentation generellt • Behandling oftast på s. k. expertkonsensus Obehandlad är durationen av mani i genomsnitt 4 -6 månader; en bipol depressionsperiod i medeltal 6 -9 månader.

Cochrane systematic reviews (mars 2002); Litium vs Placebo ¨ ¨ Frågeställningar: Återfall, Hälsa och funktion, suicid RCT, 9 studier; 825 patienter • Odds ratio för återfall 0, 29 (CI 0, 09 -0, 93) för BP; ej för UP

Cochrane systematic reviews (mars 2002); Valproat vs Litium vs Placebo ¨ ¨ Frågeställningar: återfall, preferens, biverkningar, mortalitet RCT; 1 studie 12 månader, 372 patieter • Ingen skillnad i återfallsfrekvens mellan Li och Val • Biverkningar è Val vs Placebo: tremor, viktuppgång, alopecia è Val vs Li: sedation, infektioner, mindre törst och mindre polyuri

Återfall och suicid under litiumbehandling • 30% mycket god effekt • 70% symtomfria under 3/4 av behandslingstiden ¨ Meta-analys av BP; Baldessari 1999 (n=1300) • Återfall utan litium ca 20%/månad • Återfall med litium ca 2%/månad ¨ Suicid • 0, 16/100 patientår under litiumbehandling • 0, 88/100 patientår utan litiumbehandling

Farmakologisk behandling av maniska och depressiva tillstånd • Akutbehandling Behandling av mani è Behandling av depression • Tilläggsbehandling; agitation, sömn, psykos • Stabiliserande behandling (3 -6 mån) • Underhållsbehandling è

Behandling av akut mani • Eufori Blandbild dysfori Rapid cyckling >4/år • Litium Valproat Litium/CBZ klassisk • 1 st • Valproat 2 nd • Byte sker efter 1 -3 v, tillägg efter 2 -4 v ¨ En manisk episod leder vanligtvis till behandling inom 1 månad med effekt 2 -4 v efter insatt behandling.

Antimanisk effekt av Litium è Fem kontrollerade studier è Ca 70% av patienterna förbättras è è 1 -3 veckor inom rek. serumkonc till antimanisk effekt Sämre effekt om – Samtidiga depressiva symtom – >10 tidigare episoder è Vid svår agitation så ger antipsykotika en snabbare effekt

Antimanisk effekt av Valproat ¨ Fem kontrollerade studier ¨ Lika effekt som Litium • Bättre om samtidiga depressiva bevär • Klara pos effekter både vid psykos/icke-psykos • Snabbare effekt om ”loading strategy” (1 -3 d) • (Olanzapin har liknande egenskaper)

Indikationer för antipsykotika vid mani ¨ Psykotiska symtom ¨ Våldsamheter ¨ Excitation/Svår överaktivitet ¨ Refraktär för stämningsstabiliserare ¨ Ingen acceptabel stämningsstabiliserare

Tilläggsbehandling ¨ Mani med psykos: Antipsykotika ¨ Mani u. psykos: Bensodiazepiner ¨ Hypomani: Bensodiazepiner ¨ Underhållsfasen börjar när patienten har befunnit sig i remission i minst 8 v.

BIPOLÄRA Behandling av depression • De novo depression • Genombrott under pågående underhållsbehandling

BIPOLÄRA Riktlinjer för depressionsbehandling ¨ ¨ ¨ De novo? Börja med stämningstabiliserare* • Litium, Valproat, Karbamazepin, Lamotrigin, Gabapentin Ingen effekt? • Addera ett antidepressivum eller • Addera ytterligare en stämningsstabiliserare • * 30 -70% av depr bipolära pat som behandlas enbart med antidepressiva utvecklar hypomani eller mani.

BIPOLÄRA Riktlinjer för depressonsbehandling II ¨ ¨ Genombrott? • Öka dosen stämningstabiliserare? (Li>0, 8) • Rapid cycling? – Ja, Ge ytterligare en stämningsstabiliserare Nej, Ge ett antidepressivum • SSRI • Venlafaxin, Remeron è Ingen effekt av flera behandlingsförsök? è Ge ECT eller använd nya strategier

Behandling av depression ¨ Bipolar I eller II med psykotiska symtom • Li/Val+antidepr. + antipsykotika; eller ECT ¨ Bipolar I or II, svår, ej psykotisk • Li/Val+antidep. ¨ Bipolar I, lätta till måttliga symtom • Li/Val+antidepr+ eller enbart Li/Val ¨ Bipolar II, lätta till måttliga symtom • Li/Val+antidepr

Patient aktuell för ECT vid bipolär depression ¨ Bipolär I ¨ Psykotisk, Kataton, Svårt suicidal ¨ Inneliggande ¨ Näringsproblem ¨ Behandlingsresistent ¨ Graviditet ¨ ECT>TCA, MAOI; 43 -100% response • • • Grennblatt et al. Am J Psychiatry 1962; 119 Bratfos & Haug. Acta Psychiat Scand 1965; 41 Avery & Lubrano. Am J Psychiatry 1979; 136 Avery & Winokur. Biol Psychiatry 1977; 12 Black et al. Compr Psychiatry 1987; 28 Chengappa. APA 2001

Traditionella neuroleptika och BIP depression ¨ Används tämligen ofta ¨ Kan framkalla depression ¨ Biverkningar komplicerar ¨ Akatisi suicidprovocerande ¨ TD större risk än vid schizofreni! ¨ Depot neuroleptika inducerar depression Ahlfors et al. Acta psychiat scand 1981; 64

Atypiska neuroleptika vid BIP depression? ¨ Inte tillräckliga bevis ¨ Tycks inte framkalla depression vid BIP ¨ Tycks förbättra den depressiva komponenten vid ”mixed” mani ¨ Tycks vara effektiva vid schizoaffektivt syndrom ¨ Tycks vara effektiva vid psykotisk och icke-psykotisk unipolär depression Keck et al. J Clin Psychiatry 1995; 56 Tran et al. Br J Psychiatry 1999; 174 Muller-Siecheneder et al. J Clin Psychopharmacol 1998; 18 Tohen et al. Arch Gen Psychiatry 2000; 57 Shelton et al. Am J Psychiatry 2001; 158

Antiepiletika och antidepressiv effekt ¨ ¨ ¨ Första generationen Barbiturater Fenytoin Antidepressiv -- Andra generationen CBZ Valproat + ++ Tredje generationen Lamotrigin +++

Stabiliserande behandling ¨ ¨ ¨ Trappa sakta ut all tilläggsbehandling inom 3 -6 månader inklusive ev. antidepressiva (om beh. av depressiv episod) Behandla aldrig depressiva symtom utan samtidig Li/Val/CBZ; SSRI första hands preparat -Ingen fördel att ej sätta ut AD? ! Litium fungerar inte bättre som profylax med AD kombination?

Underhållsbehandling Indikationer ¨ ¨ ¨ Bipolar I • Efter 2 manier; efter 1 om allvarlig eller stark heriditet Bipolar II • Efter 3 hypomanier eller om patienten behöver AD, men blir hypoman av AD Bäst tolererade: Valproat eller Litium

Att optimera behandlingen och förhindra återfall ¨ ¨ Farmakologisk underhållsbehandling nödvändig! Undvik rutinmässigt användande av antidepressiva Gör en “Life Chart” med Vårdplan Utbildning och god “mental-hygien”; psykosoc. stressorer?

Att optimera behandlingen och förhindra återfall II ¨ ¨ Snabb och aggressiv akutbehandling Monitorera regelbundet • Suicidalitet • Sinnesstämning • Compliance • Missbruk/Alkohol • Sömn- och aktivitetesmönster

Att optimera behandlingen och förhindra återfall III ¨ Utbilda om: ¨ Titrering av mest effektiva läkemedel ¨ Rapportering av tidiga symtom ¨ Rapportering av biverkningar ¨ Stressreducerande åtgärder ¨ Sömnhygien ¨ Skriftligt material

Poliklin. Behandling under stabiliserings - och underhållsfas ¨ Psykosoc. rehab ¨ Psykoterapi ¨ För att undvika återfall dessutom • Fri telefonsupport (“Kristelefon”) • Schemalagda tel. samtal • Frekventa besök på mottagningen

Poliklin. Behandling under stabiliserings - och underhållsfas ¨ ¨ ¨ Få episoder, lätta symtom • Stabililiseringsfas è 30 min/1 -4 v • Underhållsfas è 30 min/2 mån. Episoder vartannat år och interepisodiska problem • Stabiliseringsfas è 30 min/v • Underhållsfas è 30 min/mån Svåra symtom è Kontroll varje vecka

¨ En uppföljningsstudie av unga vuxna som behandlats med Nortryptilin som barn 72 personer (uppföljning 20. 7± 2. 0 år) med prepubertal diagnos av MD vid 10. 3± 1. 5 ålder vs. 28 kontroller • 24 (33. 3%) fick BP I (kontroller 0, 0%) • 35 (48, 6%) någon bipolär form (kontroller 7, 1%) • 26 (36, 1%) egentlig depression (kontroller 14. 3%) • 22 (30, 6%) drogberoende (kontroller 10. 7%) • 16 (22. 2%) suicidala (kontroller 3. 6%) ¨ Förldrars och mor/farföräldras ev mani prediciderade bipolär utveckling » Am J Psychiatry 2001 Jan; 158(1): 125 -7

Barn med svår depression Utvecklar bipolärt syndrom § Uppföljning av 79 depr barn under 2 -5 år § Tydlig bipolär utveckling ca 30% § Manisk period ca 10% § Hypoman period ca 15% Geller et al 1994

Ungdomar med BIP • Debut i barndomen eller tidiga tonåren och kan presentera sig på många olika sätt • Hög frekvens blandade bilder è 2 ggr vanl. än rena maniska bilder • Högre frekvens “rapid cycling” è (blandade bilder och rapid cycling utlöses ofta av AD behandling) • Uttalad irritabilitet ; ej klassisk eufori

Ungdomar med BIP • Smygande isättande (t. ex debuterar i förlängningen av ADHD) • Med kroniskt och kontinuerligt tillstånd blandat med “affektiva stormar” (minuter, timmar, dagar); 14 -18 års ålder; korta maniska (”brief mania”) episoder – Prepubertal icke-episodisk • Blandad bild med comorbid ADHD • Vanligt med psykos-symtom. Cave! Schizofreni dign. • Co-morbida tillstånd – ADHD (20% av ADHD barnen utvecklar BIP) – “Värsting-problematik” – Missbruk – Borderline