BIOTRANSFORMACION FARMACOLOGICA Proceso farmacocintico por medio del cual

BIOTRANSFORMACION FARMACOLOGICA Proceso farmacocinético por medio del cual la molécula de fármaco sufre transformaciones químicas que lo hacen FACILMENTE EXCRETABLE del sistema biológico. Es una modificación química que sufre todo xenobiótico en el sistema biológico.

§ Se lleva a cabo en hígado, aunque también en intestino, riñón, pulmón, piel, etc. § La biotransformación la realizan tanto enzimas inespecíficas (Oxidasas de función mixta) como específicas (esterasas, amidasas, transferasas). § Las enzimas, llamadas microsomales, se sitúan en el R. E. L. del hepatocito o en el citosol. § Convierte al fármaco en un compuesto HIDROSOLUBLE, esto: - Disminuye el Vd del fármaco. - Disminuye el t 1/2 del fármaco. - Incrementa su excreción. - Disminuye su capacidad farmacológica.

METABOLITO INACTIVO METABOLITO MENOS ACTIVO FARMACO METABOLITO ACTIVO (PROFARMACO) METABOLITO TOXICO

La biotransformación farmacológica se realiza en dos etapas, bien definidas: 1. - Reacciones de la FASE I (no sintéticas o de funcionalización) 2. - Reacciones de la FASE II (sintéticas o de conjugación)

REACCIONES DE LA FASE I (NO SINTETICAS). • El fármaco en esta etapa adquiere un GRUPO FUNCIONAL altamente hidrosoluble (-OH, -SH, -NH, -COOH, etc. ). • Este grupo funcional es llamado GRUPO DE ANCLAJE, y es necesario para la Fase II de la biotransformación. • Las reacciones químicas de la fase I son principalmente de OXIDACION, REDUCCION e HIDROLISIS. FARMACO METABOLITO G = -OH, -SH, -NH, -COOH, etc. G

Las reacciones de OXIDACION y REDUCCION son realizadas por las llamadas ENZIMAS MICROSOMALES u OXIDASAS DE FUNCION MIXTA, representadas por el CITOCROMO P 450 y son enzimas inespecíficas. La sustancia debe ser liposoluble. Estas se encuentran en el R. E. L. de los hepatocitos. Las reacciones de HIDROLISIS son realizadas por ESTERASAS y AMIDASAS. Estas enzimas son específicas y se encuentran en el citosol hepático

CITOCROMO P 450 Grupo de hemoproteínas que contienen hierro y que exhiben un máximo de absorción de luz a los 450 nm. El Citocromo P 450 oxidasa actúa en estrecha relación con un Citocromo P 450 Reductasa. Estos citocromos requieren NADPH y O 2 Llevan a cabo REDUCCION. las reacciones de OXIDACION y

CITOCROMO P 450

1. - El fármaco se une a la forma oxidada del Citocromo P 450. 2. - El complejo es reducido por el Citocromo P 450 Reductasa. 3. - El complejo reducido interactúa con una molécula de oxígeno. 4. - El fármaco adquiere un átomo de oxígeno, oxidándose y el otro átomo de oxígeno forma una molécula de agua, quedando el Citocromo P 450 en su forma oxidada nuevamente, listo para captar otra molécula de fármaco.

REACCIONES DE LA FASE I

REACCIONES DE LA FASE II (SINTETICAS O DE CONJUGACION). Incluyen la combinación del fármaco con una molécula aportada por el organismo (endógena), llamada AGENTE CONJUGANTE. • El agente conjugante es generalmente un carbohidrato, un aminoácido, un grupo sulfato, un acetato o un grupo metilo. • El agente conjugante se une al fármaco en su GRUPO DE ANCLAJE. • El producto conjugado es altamente hidrosoluble y se elimina rapidamente. • Cada reacción de conjugación es catalizada por enzimas específicas.

REACCIONES DE LA FASE II (SINTETICAS O DE CONJUGACION). FARMACO G + AGENTE CONJUGANTE REACCIONES DE CONJUGACION METABOLITO HIDROSOLUBLE -Unión con GLUCURONIDOS. -ACETILACION. -METILACION. -Conjugación con SULFATOS.

GLUCURONIDACION: Agente conjugante: Ac. UDP-glucurónico. Enzima catalizadora: Glucuroniltransferasas. ACETILACION: Agente conjugante: Acetil coenzima-A Enzima catalizadora: Acetiltransferasa. METILACION: Agente conjugante: S-adenosil metionina. Enzima catalizadora: Metiltransferasa. SULFATO: Agente conjugante: 3’-fosfoadenosina 5’-fosfosulfato. Enzima catalizadora: Sulfatotransferasa.

FACTORES QUE ALTERAN LA BIOTRANSFORMACION 1. - INDUCCION ENZIMATICA. Ciertos compuestos son capaces de inducir la proliferación del R. E. L. de los hepatocitos, incrementándose la concentración de enzimas biotransformadoras y, por tanto, la biotransformación de esos compuestos y de todos los que se encuentren en el sistema biológico. INDUCTORES: Hidrocarburos aromáticos coliflor, carbón). Barbitúricos (fenobarbital). Etanol. Rifampicina. (benzopireno, tabaco,

2. - INHIBICION ENZIMATICA. Dos o más fármacos pueden competir por los sitios activos de las enzimas biotransformadoras, reduciéndose la biotransformación farmacológica del fármaco menos afín e incrementándose sus efectos o presentándose incluso efectos tóxicos. C P 450

3. EDAD. • Los neonatos tienen menor capacidad para la fase I • Los sistemas enzimáticos comienzan a madurar a las 2 semanas de vida.

3. EDAD. • En los ancianos, la disminución de la masa hepática, disminuye la actividad biotransformadora. • La disminución del flujo sanguíneo hepático, disminuye la eficiencia biotransformadora.

4. ENFERMEDAD La insuficiencia hepática altera la biotransformación, ya sea por la alteración hepática (cirrosis, hepatitis) o por disminución del flujo hepático Sanguíneo.