BIOSNTESIS DE NUCLETIDOS PIRIMDICOS Bioqumica Silvia Herrero Duato
BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS Bioquímica Silvia Herrero Duato
BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS � NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION � SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � SINTESIS DE DEXOSIRRIBONUCLEOTIDOS PIRIMIDICO � ENFERMEDADES � AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
ESTRUCTURA � Son moléculas orgánicas que están formadas por: - azúcar de 5 carbonos : pentosa nucleósido -compuesto heterocíclico : base nitrogenada -uno o varios grupos fosfato (proporciona el carácter ácido a la molécula.
pentosas D-ribosa (ARN) ribonucleótidos � 2 -desoxi-D-ribosa (ADN) desoxirribonucleótidos �
Bases nitrogenadas Ricas en nitrógeno � Proporciona carácter básico a la molécula � Pirimidina bases pirimídicas � Purina bases púricas �
nomenclatura Base Nucleósido Nucleótido Adenina Adenosina Desoxiadenosina Adenilato Desoxiadenilato Guanina Guanosina Desoxiguanosina Guanilato Desoxiguanilato Uracilo Uridina Uridilato Citosina Citidina Desoxicitidina Citidilato Desoxicitidilato Timina Timidina Desoxitimidina Timidilato desoxitimidilato
FUNCIONES � Unidades monoméricas de los ácidos nucleicos (ADN Y ARN) Papel en el metabolismo energético: ATP, CTP, GTP, UTP Regulación del metabolismo celular: AMPc, GMPc Componentes de coenzimas: NAD, FAD, NADP, Co. A o FMN Algunos de sus derivados son intermediarios activados que participan en diversas biosíntesis: UDP-glucoasa síntesis de glucógeno y glucoproteínas. CDP-diacilglicerol precursor del fosfoglicéridos S-adenosilmetionina transporta un grupo metilo activado � Efectores alostéricos � �
BIOSÍNTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMÍDICOS � NUCLEOTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCION � SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � SINTESIS DE RECUPERACION � SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEICOS PIRIMIDICOS � ENFERMEDADES � AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
¿QUÉ ES LA BIOSÍNTESIS? Es un proceso metabólico encargada de la formación de biomóleculas más complejas (nucleótidos) a partir de otras más sencillas, con requerimiento de energía [ anabolismo ] � Las reservas celulares de nucleótidos ( a excepción del ATP ) son bastante pequeñas (1% o menos) � Las células con alta división celular y síntesis proteica gran necesidad de nucleótidos. � � 2 rutas metabólicas en la síntesis de nucleótidos: -vía de novo : a partir de precursores simples - vía de recuperación: procedentes de la dieta
SINTESIS DE NOVO v Aspartato v glutamina v HCO 3 � El anillo de 6 átomos de pirimidina se sintetiza primero, para unirse después a la ribosa 5 -fosfato procedente de PRPP.
1º PASO: Sintesis de carbomil fosfato en el citosol Carbomil fosfato sintetasa II
2º PASO: el grupo carbomil activado del carbomil fosfato se transfiere al aspartato para formar carbomil aspartato. Aspartato transcarbomilasa Carbomil fosfato aspartato Pi N-carbomilaspartato
3º PASO Dihidrorotato sintasa 3º PASO: cierre del anillo de pirimidina formando dihidrorotato dihidrorotasa H 2 O carbomilaspartato L-dihidrorotato
4º PASO : el dihidrorotato atraviesa la membrana mitocondrial externa y en la membrana interna se oxida a orotato Dihidrorotato deshidrogenasa Q L-dihidrorotato QH 2 orotato
5º PASO: el orotato pasa al citosol donde se une a la ribosa 5 monofosfato procedente del PRPP formando orotidina 5´monofosfato(OMP) orotato fosforribosil transferasa orotato PRP P PPi Orotidilato (OMP)
6º PASO UMP sintasa 6º PASO: el OMP se descarboxila a uridina 5´-monofosfato(UMP) Orotidilato descarboxilasa H 2 O orotidilato HCO‾ 3 uridilato
FORMACION DE CTP ATP ADP UMP ADP UDP Gln Glu ATP UTP Nucleósido quinasa ADP CTP Citidilato sintetasa
Regulación de síntesis de pirimidinas
BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN � SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � ENFERMEDADES � AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS � Los desoxirribonucleótidos no se sintetizan de novo, sino a partir de la reducción de los ribonucleótidos. NDP d. NDP Catalizada por la ribonucleótido difosfato reductasa mediante un mecanismo complejo de radical libre. � El dador último de los electrones es el NADPH tiorredoxina � 2 rutas glutarredoxina � � La síntesis culmina con la fosforilación de los d. NDPs a d. NTPs.
Mecanismo de la ribonucleotido reductasa � El radical tirosilo genera un radical –X. , en el sitio activo.
� El radical –X abstrae un átomo de hidrogeno en 3’ del ribonucleótido.
En 2’ se pierde una molecula de agua y se genera un catión que es estabilizado por el radical.
� El catión radical es reducido por el par de tioles, quienes se oxidan generando un enlace disulfuro.
Se regenera el radical del sitio activo.
El ditiol oxidado se reduce para completar el ciclo
REGULACION DE LA RIBONUCLEOTIDO REDUCTASA (d) El sistema asegura que la formación de los cuatro desoxirribonucleótidos se dé de forma balanceada para la síntesis de ADN.
La metilación de d. UMP produce d. TMP d. UDP + ADP q d. UMP + ATP nucleosido monofosfato quinasa q d. UDP + ATP d. UTP nucleosido difosfato quinasa ADP q d. CMP + H 2 O d. UMP +PPi d. UTPasa H 2 O d. UMP + NH 4+ d. CMPdesaminasa
La metilación de d. UMP produce d. TMP � Se transfiere grupo metil desde el 5, 10 -metilenotetrahidrofolato Timidilato sintasa hasta el d. UMP 7, 8 dihidrofolato � El dihidrofolato se reduce a tetrahidrofolato Transferencia del grupo CH 2 OH de la serina para formar 5, 10 -metilentetrahidrofolato � Dihidrofolato reductasa Serina hidroximetil transferasa
BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. � SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS. � SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS � ENFERMEDADES � AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS.
ACIDURIA ORÓTICA HEREDITARIA enfermedad causa síntomas tratamiento Tipo 1 Déficit de actividad de orotidilato fosforribosil transferasa y OMP Descarboxilasa (UMPsintasa) Cristaluria de ácido orótico Disminución en el crecimiento Anemia megaloblástica Leucopenia cardiopatía Uridina y citidina Tipo 2 Déficit en OMP descarboxilasa Orotidinuria Anemia megaloblástica. Uridina y citidina
BIOSINTESIS DE NUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � NUCLEÓTIDOS. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN. � SINTESIS DE NOVO DE RIBONUCLEÓTIDOS PIRIMIDICOS � SINTESIS DE DESOXIRRIBONUCLEÓTIDOS � ENFERMEDADES � AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS
Agentes quimioterapéuticos � Son inhibidores competitivos de enzimas que actúan en rutas metabólicas importantes para la síntesis de nucleótidos y en consecuencia de la división celular. � Se usan como agentes anticancerígenos, antibióticos y antivirales
Agentes anticancerígenos azaserina � Antagonistas de la glutamina acivicina Antimetabolitos : Fluorouracilo timidilato sintasa � Antifolatos: metotrexato dihidrofolato reductasa �
Agentes antibióticos � El trimetoprim desarrollado por Hitchings y Elion inhibidor de alta afinidad De la dihidrofolato reductasa bacteriana Infecciones urinarias y del oído medio
EN RESUMEN… � � � � Las células que se dividen rápidamente necesitan grandes cantidades de nucleótidos para formar el ARN y ADN. La síntesis de novo es muy importante ya que la vía de recuperación proporciona pocas cantidades de nucleótidos. La síntesis de pirimidinas se realiza a partir de carbomil fosfato y aspartato. Los nucleósidos monofosfato se convierten en trifosfatos por reacciones de fosforilación enzimáticas. Los ribonucleótidos son convertidos a desoxirribonucleótidos por medio de la ribonucleótido reductasa. El precursor del resto de nucleótidos pirimidicos es el d. UMP. Los enzimas de las rutas biosintéticas de nucleótidos son la diana de agentes quimioterapeuticos utilizados en el tratamiento del cáncer y de otras enfermedades.
BIBLIOGRAFIA “Principio de bioquímica”-Masson/Mª José Noriega Borge � “Principios de bioquímica”-Lehninger/4ªedición/David L. Nelson y Michael M. Cox � “Bioquímica. La base molecular de la vida”-Mc. Graw Hill. interamericana/3ª edición/ Truddy Mckee y James R. Mckee. � http: //themedicalbiochemistrypage. org/spanish/nucleo tide-metabolism-sp. html �
FIN
- Slides: 43