BIOMARCADORES EN EL PACIENTE RESPIRATORIO Alvaro Alonso AAMR

BIOMARCADORES EN EL PACIENTE RESPIRATORIO Alvaro Alonso AAMR Comisión Clínica / Obstructivas Sanatorio Las Lomas San Isidro Qué son? Utilidad en Neumonología? Disponibles hoy en la práctica diaria.

THE NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH BIOMARKERS DEFINITIONS WORKING GROUP, Marcador Biológico o Biomarcador (BM) “característica que es objetivamente medida y evaluada como indicador de procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas farmacológicas a intervenciones terapéuticas". Doyle T, et al. The Expanding Rol of Biomarkers in the Assessment of Smoking – Related Parenchymal Lung Diseases. Chest 2012; 142 (4): 1027 -1034

BIOMARCADOR IDEAL Jones, PW; Agusti , A Eur Respir J 2006; 27: 823

BIOMARCADOR IDEAL DEBERÍA PERMITIR… Temprana detección de enfermedad Mejorar diagnóstico en sindromes agudos y crónicos Estratificar riesgo Seleccionar más adecuada terapia para cada paciente Monitorear evolución de la enfermedad Monitorear respuesta a la terapia

CLASIFICACIÓN SEGÚN APLICACIÓN Diagnósticos. Ej troponina en IAM Estadificación. Ej: BNP en ICC Pronósticos. Ej; Cancer Monitoreo respuesta clínica a una intervención (Hb. Alc en DBT) Usados para tomar decisiones en el desarrollo temprano de una droga.

SEGÚN TIPO DE MUESTRA

NIH definición 1998: "característica que es objetivamente medida y evaluada como un indicador de un proceso biológico normal, patológico o respuesta farmacológica a una intervención terapéutica" Actualmente el biomarcador se toma como sinónimo de Biomarcador Molecular, BM Molecular “subset de marcadores que pueden ser descubiertos usando tecnologías genómicas, proteómicas o de imagen”

BIOMARCADORES Y EPOC

Severidad Actividad Impacto

RELACIÓN SEVERIDAD FEV 1 Y CLÍNICA

BM DE USO PRÁCTICO ENE POC Fibrinógeno Proteína Amiloide Sérica PCR Interleukina 6 Bilirrubina Eosinofilia

FIBRINÓGENO Y EPOC

FIBRINOGENO Y EPOC CONCLUSIÓN Metanálisis Danesch incremento de mortalidad CVC y global. ECLIPSE 1. Aumento de Riesgo de Exacerbación en EPOC moderados. 2. Discrimina Exacerbador Fcte del NO Fcte 3. Asociación débil con mortalidad (? ) 4. No predice progresión de enfermedad. 5. No puede usarse como diagnóstico de exacerbación.

PROTEÍNA AMILOIDE SÉRICA (SAA) Y EPOC SAA aumenta 6, 7 veces del basal durante exacerbación Aumenta particularmente en exacerbaciones graves Baja a valores normales a los 10 días

PCR Y EPOC

PCR Y EPOC CONCLUSIÓN Típico reactante de fase aguda. Relacionado normalmente con infección y o inflamación. Relacionado con comorbilidad CVC. Relacionado con mortalidad (<que fibrinógeno) No utilizable para diagnóstico. Aumento en exacerbaciones en menor grado que SSA y mejora con la remisión. Se utiliza como parámetro para el uso de estatinas. Thomsen M AJRCCM 2012 Sin DD Circulation 2003

INTERLEUQUINA 6 YE POC Gobierna la expresión de fibrinógeno, PCR y SSA En estudio ECLIPSE se relacionó con mortalidad global Su valor predictivo agrega poco a parámetros como BODE Valor poco repetible en el tiempo

BILIRRUBINA Y MORTALIDAD Propiedad antioxidante Registros de > 500000 pac libre de enfermedad hepática de cuidados primarios de salud UK : Descenso de 1 mg/dl de bilirrubina determina: 1. Aumento de mortalidad por EPOC del 86% 2. 2. 9 veces más mortalidad por CA pulmón 3. 36% aumento de mortalidad global luego de corregir por otros factores de riesgo

BM, EPOC Y MORTALIDAD A. Agustí, D. Sin Clinics in Chest Medicine 35 2014

NEUMOPROTEÍNAS Proteínas que son sintetizadas o modificadas de manera predominante ( no exclusiva) en pulmón: SP-D aumenta con exacerbación Disminuye con el uso de esteroides Aumenta con mortalidad CVC Estable en el tiempo. CCSP-16 Valor alto relacionado con mejor FEV y menor declinación No se modifica por esteroides Estable en el tiempo

OTROS Eosinofilia Sanguínea >2% durante exacerbación de EPOC mejoran con esteroides sistémicos. Bafadhel M Am J Resir Crit Care Med 2012; 186: 48 -56 Adiponectinas Decrecen con al aumento de masa corporal y contenido graso. Altos valores se relacionan con baja mortalidad CVC. Altos valores también se relacionan con progresión de enfermedad y alta mortalidad por EPOC.

BIOMARCADORES EN EL PACIENTE RESPIRATORIO AGUDO • • Pro BNP Dímero D Pro calcitonina Troponina T

PRO BNP

ANP, BNP, PRO BNP Son péptidos natriuréticos, antagonistas naturales del sistema renina angiotensina y del sistema simpático ANP y BNP aumentan en plasma como respuesta al “estiramiento” mecánico de las cavidades cardíacas. Se liberan con el objetivo de compensar los efectos propios de la Insuficiencia cardiaca.

Vasodilatación y Natriuresis

? BNP ? Pro BNP ? BNP y Pro BNP se liberan en mayor concentración Presentan mayor Gradiente entre Normal y afectado Mayor Sensibilidad NT-pro. BNP tiene mayor vida media que BNP (de 25 a 70 minutos versus 20 minutos de BNP) ANP

UTILIDAD CLÍNICA 1 - DIAGNÓSTICA Exclusión diagnóstica - Agudo: Valor menor de 300 pg/ml excluye IC - Crónico: Valor menor de 125 excluye IC en ICC ESTABLES menores de 75 años (VPN mayor 97%) - Correlación NYHA: CF I II corte 341 y 951 respectivamente

Disnea Aguda Contextualizar Paciente Disnea Dudosa Pro BNP Menor 300 ICC muy improbable VPN 98% 300 a 1800 ICC ver puntos de corte edad ? ? ? Mayor 1800 ICC muy probable VPP 92%

“RULE IN” IC AGUDA Edad Corte Sens Espec PPV NPV Segurida d - 50 450 97 93 76 99 94 50 – 75 900 90 82 83 88 85 + 75 1800 85 73 92 55 83 90 84 88 66 85 promedio

UTILIDAD CLÍNICA 2 -PRONÓSTICA - Marcador independiente de la evolución de ICC - Predictor de mortalidad CVC en nefropatía diabética y en enfermedad coronaria - Más de 3000 pg/ml 70% muere o se re hospitaliza al año.

CUIDADOS < Falta de elevación en IC aguda en primera hora. < Puede haber falta de elevación por obstrucción interna al flujo (EM, Mixoma, estenosis por cardiomiopatía hipertrófica) < Tiene a valores más BAJOS en obesidad. > Puede elevarse en algunos pacientes con enfermedad coronaria, valvulopatía, pericarditis constrictiva, HTP y sepsis. > Falla renal — BNP y NT-pro. BNP se elevan en pacientes con falla renal con disminución del filtrado glomerular. Se eleva más el pro BNP que el BNP

TENER PRESENTE Pueden coexistir más de una causa de disnea ergo, una elevación de Pro BNP No Excluye causas adicionales.

DÍMERO D En el mayor producto de la degradación de la fibrina por la plasmina (NO del fibrinógeno) Implica siempre reciente o actual coagulación intravascular.

DIVERSOS MÉTODOS DE DETECCIÓN T i e m p o ELISA resultados en >8 hs S Quantitative rapid ELISA (30 min) e n Semi-quantitative rapid ELISA (10 min) s Qualitative rapid ELISA ( 10 min) i Quantitative latex agglutination assay (10 to 15 min) b i l Semi-quantitative latex agglutination assay (results in i 5 min) d Erythrocyte agglutination assay (Simpli. RED) (results a d in 2 min)

CARACTERÍSTICAS >500 ng/m. L es usualmente anormal. Muy estudiado para diagnóstico de TEP. Buena sensibilidad (90% con TEP). Buen VPN Pobre Especificidad (anormal en el 50% sin TEP) y pobre VPP que decrece con la edad, falla renal, malignidad y cirugía reciente.

VALOR PREDICTIVO NEGATIVO PARA TEP Bajo pre test clínico y Dimero D negativo Excluye TEP. Conclusión: Tomado en su conjunto, niveles de dímero D <500 ng/m. L por ELISA (cuantitativo) o Latex Aglutinacion (semicuantitativo) es suficiente para excluir TEP en pacientes con bajo o moderado pretest clínico. Un Dímero D negativo por aglutinación eritrocitos no es suficiente para excluir TEP aún con bajo pretest clínico.

PROCALCITONINA

CARACTERÍSTICAS Pro hormona o precursor de Calcitonina. No activa. Expresión normalmente limitada a las células C de la tiroides y en menor extensión en otras células neuroendócrinas. La CT se secreta en respuesta a hipercalcemia e inhibe la reabsorción de osteoclastos minimizando la pérdida de calcio Durante inflamación severa, esencialmente bacteriana la Pro CT es producida y liberada en grandes cantidades en muchos otros tejidos. Sin cambiar los niveles de Calcitonina. Podría estar comprometida en la muerte relacionada por sepsis dado que experimentalmente se puede bloquear el efecto con anticuerpos anti Pro CT

Características Otro tipo de inflamaciones no infecciosas deben ser muy intensas para elevar Pro CT a diferencia de otros marcadores de inflamación (reactantes de fase aguda , citokinas, interleukinas) Se eleva aún en neutropénicos. No se modifica con el uso de esteroides. Detectable dentro de 2 a 4 horas del evento. Pico 12 a 24 hs. Elevación paralela con la severidad del insulto inflamatorio. En ausencia de estímulo baja con un vida media de 24 a 35 hs (permitiría monitoreo).

NORMALIDAD Y ENFERMEDAD <0. 15 ng/m. L poco factible infección bacteriana significativa. 0. 15 a 2. 0 ng/m. L es consistente con leve a moderada infeccion bacteriana localizada. Tambien con inflamación no infecciosa sistémica. >2. 0 ng/m. L es altamente sugestico de infección bacteriana sistémica o sepsis o infección localizada pero severa (neumonía, meningitis o peritonitis). Más de 10 ng/ml se presenta en shock séptico. Enfermedades autoinmunes, procesos inflamatorios crónicos, infecciones virales e infecciones bacterianas leves raramente elevan más de >0. 5 ng/m. L.

FALSOS POSITIVOS Trauma severo, gran quemado, MOF, cirugía mayor. Insuficiencia renal terminal puede elevarse en ausencia de infección desapareciendo luego de tres hemodíálisis. (Insuf. Renal crónica estable no se eleva). Carcinoma medular tiroideo eleva Pro CT y CT.

FALSOS NEGATIVOS Mycoplasma y clamidias. Hongos. Tratamiento previo con atb pueden disminuir elevación (disminución de carga bacteriana? ) Infecciones localizadas (aumentan en el tiempo)

TROPONINA T Proteína miofibrilar contenida en músculo estriado. Normalmente indetectable en sangre. Indica daño irreversible de celulas miocárdicas. Mucho más sensible que CPK Troponina T se eleva 2 a 4 hs luego del comienzo de la necrosis miocárdica y permanece elevada más de 14 días.

TROPONINA T USOS Exclusión de diagnóstico de IAM Monitoreo de sindrome coronario agudo y su pronóstico. Posible utilidad en monitoreo de injuria cardíaca no isquémica. En TEP el leak de troponina se relaciona con disfunción de VD TEP + Trop: 20 veces más complicación o muerte que con normal. Solicitar a todo TEP aún normotenso. Propuesta para definir trombolisis o embolectomía.