Biologie und Molekulargenetik der TZell Lymphome Dr Birgit

Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome Dr. Birgit Burkhardt Abt. Päd. Hämatologie und Onkologie NHL-BFM-Studienzentrale Universitätskinderklinik Gießen B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Lymphatische Neoplasien im Kindesalter N = 3163 Vorläufer-B-Zellen Reife (periphere) B-Zellen ALL 67 % lymphoblastische Lymphome 1% Vorläufer-T-Zellen ALL lymphoblastische Lymphome 15 % Reife (periphere) T-Zellen 10 % 4% B. Burkhardt GPOH Juni 2004 1%

Topographie der Lymphozytendifferenzierung Antigen-unabhängig Vorläufer-Zellen Antigen-abhängig Funktions. Zellen reife Zellen periphere lymphat. Organe Knochenmark B-Zell-Reihe CD 34 Antigenkontakt µ CD 19 Thymus T-Zell Rezeptor T-Zell-Reihe CD 4 CD 3 CD 8 CD 25 B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Lokalisation der T-Zell Reifung B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Biologie und Molekulargenetik der T-Zell Lymphome • maligne Transformation der T-Zellen mit gestörter Balance von Proliferation, Zelldifferenzierung und Apoptose • T-Zell Lymphome korrespondieren mit den Reifestufen der T-Zell-Entwicklung B. Burkhardt GPOH Juni 2004

V(D)J-Rekombination Germline locus (‘Sterile‘ transcripts) L 1 V 1 L 2 V 2 L 3 D V 3 D J 1 J 2 J 3 J 4 J 5 RAG 1, RAG 2 ‘Intermediate‘ L 1 V 1 L 2 V 2 J 3 J 4 J 5 C L 3 V 3 J 1 Rearranged locus L 1 V 1 L 2 V 2 J 2 B. Burkhardt GPOH Juni 2004 C Vn Ln

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene • Alterationen der Genexpressionsregulation B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Translokationspartner der TCR Gene c-MYC TAL 1 TAL 2 LYL 1 8 q 24 1 p 32 9 q 31 19 p 13 b. HLH/ZIP basiches Helix-Loop-Helix Protein (b. HLH) b. HLH LMO 2 LMO 1 11 p 13 11 p 15 LIM HOX 11 10 q 24 Homeobox TAN 1 9 p 34 Notch LCK 1 p 35 -p 34. 3 Rezeptor Tyrosin-Kinase TCL 1 14 q 32 Kinase-Cofactor B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene TCR-Gene häufig bei chromosomalen Aberrationen beteiligt erhöhtes Risiko dieser Loci für aberrante Ligation • gezielte und hohe Expression der TCR-Gene in Lymphozyten • Aktivität der V(D)J Rekombinasen Hinweise auf Beteiligung der V(D)J Rekombinasen • spezifischer Bruchpunkt • eingefügte N-Segmente • P-Nukleotide Translokationen bringen Protoonkogene unter den Einfluss der starken Promotoren der TCR-Loci B. Burkhardt GPOH Juni 2004

TAL 1 (SCL, TCL 5) • identifiziert bei Bruchpunktanalysen von t(1; 14)(p 32; q 11) • transkriptionelle Aktivierung von TAL 1 durch starken Enhancer des TCRδ Locus • basische Helix-Loop-Helix-Domäne (b. HLH) • funktionelle Interaktion von TAL 1 und E 2 A (E 12 und E 47) B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Interaktion von E 2 A und TAL 1 Bain et al. ; Mol. Cell. Biol. ; 1997 B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Inhibition der prä-Tα Kette des prä-TCR Inhibition der prä-T Ketten-Expression (Herblot et al. ; Nat. Immunol; B. Burkhardt GPOH Juni 2004 2000)

Inhibition des p 16 Promotors durch TAL 1 Suppression der transkriptionellen Aktivität des p 16 Promotors bei TAL 1 Überexpression (Hansson et al. ; BBRC; 2003) TAL 1 p 16 D K 4 P P Rb + G 0/G 1 E 2 F S-phase genes B. Burkhardt GPOH Juni 2004 S

Überexpression von TAL 1 -LMO 1++ TAL 1 -LMO 1 transgenic mice wilde-type B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Herblot et al. ; Nat. Immunol; 2000

mögliche Mechanismen der onkogenen Effekte von TAL 1 onkogene Potentiale von TAL 1 durch Interaktion mit E 2 A • Inhibition der T-Zell-Differenzierung p. T und VDJ-Rekombinase RAG 2 • Responseverlust für proliferationsinhibierende Signale p 16/cyclin. D/p. RB Pathway Assoziation mit m. Sin 3 A und HDAC 1 (O‘Neil et al. ; Cancer Cell; 2004) B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene B. Burkhardt GPOH Juni 2004

V(D)J-Rekombination Recombinase-recognition-sequence B. Burkhardt GPOH Juni 2004

SIL-TAL 1 -Rearrangement: del(1)(p 32) TAL 1 SIL/TAL 1 rearrangement V(D)J Rekombinasen-vermitteltes SIL/TAL 1 Rearrangement bringt das Protoonkogene TAL 1 unter den Einfluss des starken SIL-Promotors und führt zur aberranten Expression von TAL 1 B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL • Translokationen mit Beteiligung der TCR Gene • chromosomale Aberrationen ohne Beteiligung der TCR Gene • Alterationen der Genexpressionsregulation B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Expression onkogener Transkriptionsfaktoren Ferrando A, Look T; Semin Hematol. ; 2003 B. Burkhardt GPOH Juni 2004

5 onkogene Pathways 1. HOX 11 + MYC + p 14, p 16 2. HOX 11 L 2 + MYC + p 14, p 16 3. TAL 1 + LMO 1/2 + MYC + p 14, p 16 4. LYL 1 + LMO 2 + MYCN + 5 q und 13 q Gene + HOXA 9, HOXA 10, HOXC 6, MEIS 1 5. MLL-ENL Ferrando A, Look T; Semin Hematol. ; 2003 B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Einfluss der Expression onkogener Transkriptionsfaktoren auf das Survial Ferrando et al. ; Cancer Cell; 2002 B. Burkhardt GPOH Juni 2004

Analyse der Allel-Expression bei T-ALL B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Ferrando et al. ; Blood; 2004

Zusammenhang zwischen Expression onkogener Transkriptionsfaktoren und T-Zell Reifestadium B. Burkhardt GPOH Juni 2004 Ferrando A, Look T; Semin Hematol. ; 2003

Molekular- und Zytogenetik bei T-Zell NHL T-Zell Neoplasien insgesamt seltener als B-Zell NHL Korrespondenz zwischen einzelnen Reifestufen der T-Zellen und Immunphänotyp der T-Zell-Neoplasien maligne Transformation der T-Zellen durch Aktivierung von Protoonkogenen • Juxtaposition von Promotoren von TCR Gene • andere VDJ Rekombinase-vermittelte chromosomale Aberrationen • Alterationen der übergeordneten Genexpressionsregulation gestörte Balance von Proliferation, Differenzierung und Apoptose B. Burkhardt GPOH Juni 2004