BIO LOGI SKE LGEMID LE R OG G

BIO LOGI SKE LÆGEMID LE R OG G RA VI DI TET Andersen Torvin Lise-Lotte Overlæge Odense Axelsson Bryde Paul Ph. D stud Hillerød Holmskov Mathilde Introlæge Hjørring Lindberg Jennifer Kursist Ålborg Nielsen Birgitte Bruun Overlæge Pedersen Lars Henning Overlæge Scheller Madrid Nikolai Introlæge Rigshospitalet Storgaard Lone (Tovholder) Overlæge Rigshospitalet Von der Maase Sarah Introlæge Viborg 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet Rigshospitalet Aarhus 1

BIO LOGI SKE LÆGEMID LE R - DE FI NI TI ON Definitioner: 1. Kemisk syntetiseret vs produceret af levende organismer 2. Stoffer lavet via rekombinant DNA-teknologi Monoklonale antistoffer 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 2

IDE NTIFIKA TION AF ST OF FE R 1. Medstat • Data fra lægemiddelstatistikregisteret der indeholder data på alle lægemidler solgt til primærsektoren samt sygehusene. 2. Gennemgang af lægemiddel-grupper via ATC-grupper • TNF-hæmmer (ATC – L 04 AB) • Interleukin-hæmmere (L 04 AC) • Selektive immunsuppresiva (L 04 AA) • Monoklonale antistoffer I cancer (L 01 XC) 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 3

MO NOKL ONALE ANTIST OF FE R 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 4

18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 5

18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 6

MO NOKL ONALE ANTIST OF FE R OG G RA VI DI TET Placental passage FC-receptor Placenta 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 7

MO NOKL ONALE ANTIST OF FE R OG G RA VI DI TET Passage mammae 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 8

KLINISKE REKOMMANDATIONER FOR BRUG AF BIOLOGISKE LÆGEMIDLER UNDER GRAVIDITET OG VED AMNING 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 9

• Mangel på randomiserede undersøgelser • Få eksponerede under graviditet • De eksponerede kan ikke sammenlignes med en rask baggrundsbefolkning • Medicinens evt. skadelige effekter vs. grundmorbus • Biologiske lægemidler er ofte alternativ til anden behandling eller opblussen i grundmorbus. • Langtidseffekter? 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 10

TNF Α -HÆMMERE Rekommandationer bygger på: Retrospektive kohortestudier Case-kontrol studier Enkelte studier af specifikke medikamenter, men typisk for TNFαhæmmere generelt. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 11

I litteraturen er der ikke fundet øget forekomst af spontane aborter, misdannelser, præterme fødsler, IUGR, SGA, neonatale komplikationer ved eksponering for TNFα-hæmmere i graviditeten. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 12

TNF Α -HÆMMERE VED GR AV ID IT ET TNFα-hæmmere kan om nødvendigt anvendes. Certolizumab pergol kan med fordel vælges pga. passiv transport over placenta. TNFα-hæmmere kan om nødvendigt gives senere end GA 30 Styrke af evidens: C 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 13

TNF Α -HÆMMERE VED AM NI NG Case-baseret: Der findes meget lave koncentrationer af TNFαhæmmere i modermælken og ingen bivirkningerne hos de ammede børn. Kan om nødvendigt anvendes ved amning. Styrke af evidens: C 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 14

TNF Α -HÆMMERE I NYFØ DT HE DS PE RI OD EN Et tilfælde af dissemineret BCG. Teoretisk mulighed for immunosuppression. Levende vacciner frarådes i barnets første leveår. Øvrige vacciner kan gives som vanligt. Styrke af evidens: D 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 15

MO NOKL ONALE ANTIST OF FE R I CA NC ER BEHANDL ING Data for brug under graviditet findes kun for Rituximab (hæmatologiske lidelser) og Trastuzumab (HER 2 positiv mamma cancer). Øvrige monoklonale antistoffer frarådes derfor under graviditet og ved amning pga. manglende data. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 16

RITUXIMAB I cases er der ikke fundet øget forekomst af misdannelser hos børn eksponeret for Rituximab under graviditeten. Rituximab sent i graviditeten kan føre til B-celle mangel og cytopeni. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 17

RITUXIMAB Pga. sparsomme data bør Rituximab ikke anvendes under graviditet. Kan dog i særlige tilfælde anvendes i første trimester. Styrke af evidens: B 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 18

RITUXIMAB Amning frarådes ved brug af Rituximab pga. sparsomme data. Styrke af evidens: C Levende vacciner frarådes før 6 måneders alderen ved eksponering efter 22. graviditetsuge. Styrke af evidens: C 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 19

TRASTUZUMAB Casebaseret + et retrospektivt studie. Ingen misdannelser påvist, men høj forekomst af oligo-/anhydramnios. Dette ikke genfundet i et retrospektivt studie hvor Trastuzumab kun blev anvendt i første trimester. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 20

TRASTUZUM AB Trastuzumab frarådes under graviditet. Styrke af evidens: C I særlige tilfælde kan der behandles i første trimester. Styrke af evidens: D Amning frarådes ved brug af Trastuzumab (ingen data). Styrke af evidens: D 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 21

INTERL EUKIN-HÆMMER E Pga. sparsomme data bør interleukin-hæmmere ikke anvendes under graviditet og ved amning. Styrke af evidens: C 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 22

ANAKINRA (INTERLEUK IN -H ÆMM ER ) Bruges ved rheumatoid artrit og kryopyrin-associerede periodiske syndromer. Dyrestudier viser ingen misdannelser (doser 100 x anbefalet human dosis). 19 cases hos mennesker: Ingen misdannelser eller øvrige komplikationer. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 23

ANAKINRA (INTERLEUK IN -H ÆMM ER ) Bør ikke anvendes under graviditet pga. sparsomme data. Kan i særlige tilfælde overvejes. Amning frarådes pga. sparsomme data. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 24

ØVRIGE BI OLOGISKE LÆG EM ID LE R Generelt meget få humane data. Der foreligger dyrestudier på flere af præparaterne. Anvendelse under graviditet og ved amning frarådes for dem alle. Der kan dog ikke laves en sufficient risikovurdering pga. de sparsomme data. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 25

BIOLOGI SKE LÆGEMIDLER - ANDRE GUIDELINES 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 26

ANDRE F AGLIGE SE LS KA BE RS A NB EF ALIN GER • Nordiske og engelsk-sprogede landes faglige selskaber • Gravide og ammende (samt vaccination) • Metode: Systematisk gennemgang af alle faglige selskabers hjemmesider/guidelines 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 27

Land Årstal Lægemidler Gravid/ Evidens. Amnin bedømmelse g Danmark Dermatologi(1) Gastroenterologi(2) 2017 TNF, anti-IL, ANDR, +/+ % Oxford TNF, anti-IL, MONO, ANDR TNF, MONO, ANDR +/+ +/- % % TNF, anti-IL +/- % - Reumatologi(3) 2014 Statens Serum 2011 Institut(4) Rådet for anvendelse af 2017 dyr sygehusmedicin (5) Norge - Reumatologi(6) Sverige Gastroenterologi(7) Obstetrik(8) Reumatologi(9) England Dermatologi(10) Gastroenterologi(11) 2016 TNF, anti-IL, MONO +/+ % 2012 2015 TNF, anti-IL, MONO, ANDR, +/+ +/+ % FASS 2017 2012 TNF +/+/- % % - Reumatologi(12) Australien Gastroenterologi(13) 2016 TNF, anti-IL, MONO, ANDR +/+ NICE 2017 TNF, anti-IL, ANDR +/+ % - 2017 TNF, anti-IL, MONO, ANDR TNF, anti-IL +/+ % ADEC 2016 TNF, ANDR +/+ GRADE +/+ % +/+ Oxford Reumatologi(14) Dermatologi(15) Canada Gastroenterologi(16) USA 18 -01 -2018 - Reumatologi(17) 2019 Udarbejdes - Up to date. com(18) 2017 TNF, anti-IL, MONO, ANDR European Crohns and Colitis 2017 TNF, ANDR Organization (19) Biologiske lægemidler og graviditet 28

UDV AL GT E FAGLIGE SELSKABERS ANBEF ALI NGER • Svensk Forening for Obstetrik og Gynækologi (SFOG) • Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (DSGH) • British Society for Rheumatology (BSR) • European Crohns and Colitis Organization (ECCO) 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 29

SVENSK FORENING FOR OB ST ET RI K OG GYNÆKO LO GI Udarbejdet i samarbejde med svenske reumatologiske forening. Ingen vurdering af evidensniveau. TNF-hæmmere (Infliximab, Eternacept, Adalimumub og Golimumub) • Graviditet: Afslut behandling inden GA 30 Monoklonale antistoffer (Rituximab) • Graviditet: Afslut behandling 12 mdr før planlagt graviditet. • Amning: Data mangler. Anbefales ikke. • Vaccination: Ej beskrevet. Interleukin hæmmere (Anakinra) • Amning: Infliximab kan anvendes • Graviditet: Afslut behandling en uge inden planlagt graviditet • Vaccination: Levende vacciner efter 7. levemåned • Amning: Data mangler. Anbefales ikke. • Vaccination: Ej beskrevet 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 30

DANSK S ELSKAB FOR G AS TR OE NT ER OL OG I OG HEP ATOL OGI Oxfords Center for Evidencebased Medicine evidensbedømmelse. TNF-hæmmere (Infliximab, Adalimumab og Certolizumab) • Graviditet: Infliximab og Adalimumab kan anvendes. Fortsat behandling bør vurderes i GA 24 (2 b, B). • Interleukin-hæmmere (natalizumab, vedolizumab, ustekinumab) • Graviditet: Data mangler. Anbefales ikke. (4, C) • Amning: Data mangler. Anbefales ikke. (4, C) • Amning: Infliximab og Adalimumab kan anvendes (2 a, B). • Certolizumab kan anvendes (2 b, B) • Vaccination: Vaccination med levende svækket vaccine er kontraindiceret det første leveår. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 31

THE BRIT IS H SOCIETY F OR R HE UM AT OL OG Y • NICE akkrediteret Monoklonale antistoffer (Rituximab) TNF-hæmmere (Infliximab, eternacept, adalimumab) • Graviditet: Infliximab kan anvendes til uge 16. Adalimumab og eternacept kan anvendes til slutning af 3. trimester. • Amning: Sparsom data. Kan anvendes. • Graviditet: Afslut behandling 6 mdr før planlagt graviditet. • Amning: Data mangler. • Vaccination: Ej beskrevet. Interleukin-hæmmere (Anakinra) • Vaccination: Levende svækkede vacciner bør først anvendes efter 7. levemåned. • Graviditet: Data mangler. Utilsigtet anvendelse i 1. trimester er højst sandsynlig ikke skadeligt. • Certolizumab kan anvendes gennem alle 3 trimestre og har mindre transport over placenta. • Amning: Data mangler. 18 -01 -2018 • Vaccination: Ej beskrevet. Biologiske lægemidler og graviditet 32

EURO PEAN CROHNS A ND C OL IT IS O RG AN IZATION (E CCO) Oxfords Center for Evidence-based Medicine evidensbedømmelse. TNF-hæmmere (Infliximab, Adalimumab og Certolizumab) • Graviditet: Infliximab og Adalimumab kan anvendes. Fortsat behandling bør vurderes i GA 24 -26. • Amning: Sparsom data. Formentlig lav risiko. • Certolizumab kan med fordel anvendes pga. mindre transport over placenta. • Vaccination: Ej beskrevet. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 33

OVERBLIK • Kun ét obstetrisk selskab som har udarbejdet guideline (sammen med rheumatologer). • De fleste selskaber er enige om, at der er begrænset evidens på baggrund af manglende data. • Flere guidelines mangler evidens vurdering. • Flere guidelines lægger op til individuel vurdering, samt at man tager hensyn til sværhedsgraden af den sygdom, der bliver behandlet, og hvad risikoen for foster og moder er, hvis behandling bliver afbrudt under graviditeten. 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 34

DISKUSSION • Selve opbygning af guidelinen med udgangspunkt i de enkelte lægemidler og ikke i sygdomme. • Vores guideline er blevet lang, skal beskrivelse af dyrestudier med? • Skal lægemidler der er 3 -4 valgs behandlig ved sjældne sygdomme og formentlig aldrig vil ses brugt (ej heller ved ikke erkendt graviditet) hos gravide? • Under hvert lægemiddle samt i vores rekommandationer skriver vi om det kan anbefales under graviditet? kan vi det når der f. eks kun er få cases? • 18 -01 -2018 Biologiske lægemidler og graviditet 35