Bien vieillir avec le VIH Vieillissement crbral VIII

Bien vieillir avec le VIH Vieillissement cérébral VIIIè Congrès de la SFLS Strasbourg, 12 octobre 2007 Dr Jacques Gasnault UF de suite et réadaptation CHU Bicêtre 1

Risque cérébral associé à l’infection par le VIH • Vieillir avec le VIH – Risque cérébral • Vieillissement cognitif normal – Troubles Neuro-Cognitifs liés au VIH • Comorbidités – Diabète – Risque vasculaire – Alzheimer 2

Age : maladie VIH plus sévère ? § Diagnostic plus tardif § Immuno-sénescence § Réponse virologique § Progression clinique Tranche d’âge < 30 Accès Tardif* RR (IC 95%) 1 ]30, 40] 1, 8 (1, 6 -1, 9) ]40, 50] 2, 5 (2, 3 -2, 9) ]50, 60] 2, 9 (2, 6 -3, 3) >60 3, 4 (2, 9 -4, 0) * CD 4 < 200/µL ou SIDA inaugural (Lanoy et al. , XVth IAC, Bangkok 2004) 3

Age : maladie VIH plus sévère Baseline ≥ 5 log cp m. L-1 < 5 log cp m. L-1 Figure 1. Mean CD 4 cell count increase during HAART according to age at treatment initiation and the baseline HIV RNA level in 3015 HIV-infected patients. (d’après Grabar et al. AIDS 2004) 4

Age : maladie VIH plus sévère Ø Diagnostic plus tardif Ø Restauration immune sub-optimale • Malgré une bonne réponse virologique Þ Risque de progression clinique plus rapide Risque cognitif ? (Grabar et al. AIDS 2004) 5

La plainte mnésique Le malade « j’ai un trouble de la mémoire » Le médecin « a-t’il un trouble du rappel ? » • Trouble fonctionnel ou trouble lésionnel ? • A quel niveau se situe le trouble ? 6

Les processus mnésiques attention ENCODAGE Saisie de l’information et du contexte indiçage STOCKAGE RECUPERATION Maintien de l’information Recherche et évocation de l’information 7

Plainte Mnésique Veterans Aging Cohort 5 -Site Study (1803 patients dont 1047 HIV+) (Justice et al. AIDS, 2004) 8

La plainte mnésique habituelle La plainte cognitive (le plus souvent mnésique) est-elle synonyme de déficit ? – Evaluer les performances cognitives – Et les facteurs psychoaffectifs sous-jacents Etude MACS (von Gorp 1991) • 256 VIH- vs 233 VIH+ asymptomatiques • Pas d’association entre plainte cognitive et performances aux tests • Corrélation entre la plainte cognitive et les symptômes dépressifs (score CES-D) 9

Le continuum des troubles cognitifs Vieillissement Normal Déficit Cognitif Léger Syndrome Démentiel Plainte mnésique isolée Déficit objectivable par des tests Altération de l’autonomie pour les AVQ 10

Cohorte PAQUID 1988 -2001 Incidence des Démences 11

Troubles Neurocognitifs liés au VIH Critères modifiés du HIV Neurobehavioral Research Center - Neurology 2007 TNCVIH Critères Fonctionnels Neuropsychologiques Déficit Cognitif Asymptomatique déficit ≥ 1 DS dans au moins 2 champs cognitifs distincts Normal Trouble Neurocognitif Léger déficit ≥ 1 DS dans au moins 2 champs cognitifs distincts Interférence légère avec les AVQ les plus exigeantes Démence Associée au VIH déficit > 2 DS dans au moins 2 champs cognitifs distincts Interférence marquée avec les AVQ : perte d’autonomie AVQ = activités de la vie quotidienne 12

Trouble Neuro-cognitif Léger : un diagnostic qui reste méconnu ü Présentation clinique peu spécifique Ø Structure psychique antérieure Ø Retentissement « social » longtemps modéré Ø Chevauchement symptomatique ü Evaluation Neuropsychologique Ø Atteinte sous-cortico-frontale Ø Batterie de tests Dépistage (Rapport Yeni, 2006) • Après 50 ans • En cas de mauvaise observance identifiée 13

Réserve Cognitive Ø Processus dynamique de plasticité neuronale qui permet d’optimiser les performances cognitives (compensant en partie la perte neuronale liée à l’âge) • Recrutement d’autres régions cérébrales • Utilisation de stratégies cognitives alternatives Ø Multifactoriel i Réserve cognitive : Vieillissement normal Infection VIH 14

HIV+ HIV- Performances cognitives dans 2 populations masculines : 75 VIH+ asymptomatiques vs 50 VIH- d’âge moyen comparable (30 ans) (Stern et al. 1996) 15

Déclin Cognitif plus Précoce ? 70 a Déclin similaire pour • Fonctions mnésiques • Fonctions exécutives 36 a (Hinkin et al. Can J Aging, 1990) 16

ge : Facteur de risque cognitif Hawaii Aging with HIV Cohort TNL : p < 0. 01 DAV : p = 0. 04 OR ajusté* = 3. 3 (Valcour et al. Neurology, 2004) * Education, origine ethnique, nadir CD 4, charge virale, dépression, statut thérapeutique et addiction active (n = 198) 17

VIH et syndrome démentiel à l’ère des combinaisons ARV ØPersistance chez certains patients de TNCVIH des troubles cognitifs malgré l’efficacité des ARV ØModification du phénotype clinique des TNCVIH ØRisque évolutif vers Alzheimer (DTAlz) ? ØSynergie ? 18

Inflammation chronique persistante sous c. ART § Corrélation entre DAV et présence d’ADN proviral circulant All Individuals § Y compris si CVIH indétectable § Source probable : monocytes/macrophages activés Undetectable VL (Shiramizu 2005) Normal DAV 19

DAV : Modification du Phénotype Ø Forme clinique plus corticale • Modifications du phénotype clinique (Brew 2004, Cysique 2004, Valcour 2006) • Difficile à ≠ avec Alzheimer débutant Ø Atteinte Hippocampique • Perte neuronale précoce dans l’hippocampe • (Lawrence et al. 2002) • Hypermétabolisme en PET scan : Lobe temporal médial > Noyaux Gris Centraux (Brew 2002) 20

Maladie d’Alzheimer • Démence dégénérative – Déficits cognitifs multiples (mémoire ++) – Atteinte néocorticale – Etiologie inconnue • Diagnostic – Pas de marqueur fiable • Certitude = Neuropathologie – Plaques amyloïdes – Dégénérescence neurofibrillaire – Perte neuronale et synaptique 21

Convergences DAV - DTAlz • Age élevé • Syndrome métabolique (Diabète, Dyslipidémies, …) • Comorbidité vasculaire • APOE 4 surtout après 50 ans (Valcour et al 2004) • Présence de dépots amyloïdes après 40 ans (Esiri et al. 1998, Green 2005) • Diminution du taux du peptide Amyloïde β 42 dans le LCR (Brew 2005, Clifford 2007) • Inflammation cérébrale chronique 22

VIH : diabète et statut cognitif (n = 199) En cas de Diabète, risque de DAV (vs TCL, Normal) : OR ajusté* = 5. 7 • âge, éducation, origine ethnique, CD 4, durée d’infection à VIH, usage d’inhibiteur de protéase et autres Fd. R vasculaire (HTA, tabagisme et cholestérol) (Valcour et al. J AIDS, 2005)T 23

Incidence / 1000 PY/ 95% CI Risque vasculaire en fonction de l’âge Age group Events PYFU 0 -3 5 2 30 2 5 35 40 45 50 55 60 65 70 35 40 45 50 55 60 65 25 30 38 34 22 20 12 2167 5904 9778 7282 4255 2978 1670 892 0 >7 11 419 264 (The D. A. D. study group AIDS, 2004) 24

VIH, ARV et accidents cérébro-vasculaires • Risque plus élevé au cours de l’infection à VIH ? • Rôle de l’exposition aux ARV ? – Toxicité directe ? – plutôt Indirecte (syndrome métabolique, …) • Risque vasculaire «spécifique» ? – Synergie avec facteurs classiques de risque vasculaire – Etude SMART 25

Etude SMART 26

VIH et APOE 4 • APOE 4 = Allèle 4 de l’apolipoprotéine E – Facteur de risque génétique connu pour DTAlz – 15% de porteur dans la population générale • Présence de DAV X 2 si E 4+ (n=11, 30%) – vs E 4 - (n=33, 15%) (Corder et al. Nature Med, 1998) • Cohorte Hawaïenne (Valcour et al. J Neuroimmunol, 2004) – DVA : OR ajusté = 2. 9 si AP 0 E 4+ après 50 a – NS avant 50 a 27

VIH et Plaques Amyloïdes DTAlz • Dépôts cérébraux de protéine béta-amyloïde (PβA) – Extracellulaires (plaques) – Intraneuronaux VIH • Dans environ 50% des cas • Corrélés à la perte neuronale (Green et al. 2005) 28

VIH et Plaques Amyloïdes • Neprilysine : endopeptidase neuronale qui dégrade PβA • TAT inhibe neprilysine in vitro (80%) (Rempel et al, 2005) 29

Diminution du taux du peptide neurotoxique Amyloïde β 42 dans le LCR de patients DAV comme dans DTAlz Clifford IAS 2007 30

Activation du système microglial • TNC associé au VIH : activation microgliale persistante (Tardieu 2005) – Raréfaction dendritique – Mort neuronale • Activation microgliale – au cours de DTAlz (Minagar et al. 2002, Willliams et al. 2002) – Park, SEP • DTAlz = Voie finale commune ? Section of AD brain immunostained with an antibody (HAM-56) that labels microglia, macrophages, and vascular endothelium. (Cummings et al. 1998) 31

Conclusions Une population qui vieillit Prévalence en hausse des troubles cognitifs Dépistage Alzheimer : Risque évolutif ? Nécessité d’études prospectives Lutter contre les facteurs de risque 32