Beyin Tmrlerinin Patogenezi Do Dr Ahmet Bekar Uluda

Beyin Tümörlerinin Patogenezi Doç. Dr. Ahmet Bekar Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim Dalı Bursa TND 2009 -1

q Kanser hemen her dokudan köken alabilen temelde genetik bir olaydır. § Kanserin farklı tiplerinde klinik özellikler çok büyük değişikliklere sahip olsa da; tüm kanser tiplerindeki ortak özellik kontrolsüz hücre bölünmesi dir. TND 2009 -2

q Normal hücreler çevreden aldıkları sinyaller doğrultusunda davranışlarını belirlerler. Normal hücreler; q Bölünebilirler q Farklılaşabilirler q Apoptozis ile ölebilirler TND 2009 -3

q Normal erişkinde her gün yaklaşık 350 milyar hücre bölünmesi yaşanır. q Bu bölünmelerden birinde büyüme durdurucu sinyallere cevap vermeyen bir hücre ortaya çıktığında kanser başlayabilir. TND 2009 -4

q. Genellikle bir hücrenin kanser hücresine tam olarak dönüşebilmesi için birden fazla genetik mutasyonun gerçekleşmesi gerekmektedir. q Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler: Hücre bölünmesi Apopitoz DNA tamirinde rol alan genlerdir. TND 2009 -5

q Kanser hücresi oluştuktan sonra sonsuza kadar bölünebilme özelliği kazanır. Kanser hücresini sınırlandıran tek etken; q Besin kaynaklarının yetersizliği (muhtemelen konaktaki yeni kan damarlarının gelişimi (angiogenez) q Konağın bağışıklık savunması başlatabilme becerisidir. TND 2009 -6

q. Normal koşullar altında hücre çoğalması ile programlanmış hücre ölümü (apopitozis) arasında bir denge vardır. q. Bazı kanserlerin apopitotik yoldaki önemli bazı genlerin ekspresyonunun yitirilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir. TND 2009 -7

q Kanser hücrelerinin belirgin özellikleri Hücre çoğalmasında iç ve dış sinyallere bakmazlar Apopitozise gitmezler Farklılaşma ve yaşlanmadan kaçarlar Genetik instabilite gösterirler Köken aldığı dokudan uzaklaşma isteği (benignmalign farkı) § Metastaz yapabilmesi (Uzak bölgelerde yaşayabilme ve çoğalabilme özelliği) § § § TND 2009 -8

q Morfolojik olarak Kanser hücresinin ayırıcı özellikleri § Artmış mitotik hücre sayısı § Hücrelerin doku bariyerlerini aştıklarını gösteren bulgular § Kısmi farklılaşmış veya farklılaşmamış hücre tiplerinin varlığı § Belirgin nukleoluslara sahip hücrelerin varlığı TND 2009 -9

q Kanserin Moleküler yapısını anlamak için kanser hücresinin biyolojisini ve onun bölünme mekanizmasını bilmek gerekmektedir. Boyut uygun mu? Besin uygun mu ? Adhezyon uygun mu? Harici kontrol noktası DNA sentezi R Hücre büyümesi S G 1 Protein sentezi En son biçimlenme DNA replikasyonu tamamlandı mı? M Go İstirahat Dahili kontrol noktası G 2 DNA hasarı tamir edildi mi? Mitoz/sitokinez Mitotik kontrol Noktası İğ uygun bir araya geldi mi? TND 2009 -10

• Tüm hücresel olaylar çok ciddi denetleme mekanizma larına tabidir. TND 2009 -11

q Hücre siklusunda rol alan önemli kimyasallar. q Protein kinazlar (PK) q Siklinler (A, B, C, D ve E) q Siklin bağımlı kinazlar (CDK) q Siklin Bağımlı kinaz inhibitörler (CDKI) q Siklkin ve CDK kompleksleri TND 2009 -12

q CDKI lar siklin/CDK komplekslerini inhibe ederler. Bu nedenle hücre siklus proliferasyonunun inhibisyonunda bütünleştirici role sahiptir. q CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir. q Tüm CDKI lar aday tümör supressör genlerdir. q Ayrıca CDKI lar: Terminal hücre farklılaşması DNA replikasyonu Apopitoz indüksiyonu Hücresel yaşlanma gibi son derece farklı süreçlere de katılması olasıdır. Bir CDKI ekspresyonunun yitirilmesi hücre açısından yıkıcı sonuçlara neden olabilir. örn: bir CDKI olan p 16 INK 4 A nın yitirilmesi ile insandaki birçok kanser arasında ilişki kurulmuştur. TND 2009 -13

q. Genetik çalışmalar kanserleşmede 3 çeşit gen sınıfının etkili olduğunu göstermiştir § Onkogenler: Proto-onkogenlerin mutasyona uğramış şekilleridir. § Tümör supressor genler: Tümör supressör genler anti-proliferasyon sinyallerini ve mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri kodlayan genlerdir. Proto-onkogen ve onkogenlerin aksine hücre büyümesi ve bölünmesine negatif yönde etki eden genlerdir. § DNA tamir genleri: DNA hasarının tamir edilemeden birikmesine dolayısıyla yeni mutasyonların oluşmasına neden olacaktır TND 2009 -14

• Bu değişikliklerin %90’ı çevresel etmenler ile meydana gelmektedir. TND 2009 -15

• Vücut hücrelerindeki genlerimizde her gün çeşitli mutasyonlar meydana gelebilmektedir. Çevresel Faktörler KANSER TİPİ Mesane Kan Beyin Meme Kolon Özefagus Karaciğer Akciğer Dalak Tiroid TND 2009 -16

Fiziksel ajanlar Kimyasal ajanlar Virüsler DNA HASARI Letal Tamir edilir Mutasyon Hücresel fonksiyonlarda değişiklik İmmün Sistem tanıyarak İlgili hücreleri yok eder KANSER TND 2009 -17

İNSANDA KANSERE NEDEN OLAN FAKTÖRLER ÇEVRESEL Çevre Koşulları GENETİK Beslenme Biçimi Yaşam Biçimi (Alışkanlıklar) TND 2009 -18

qÇevresel Faktörler q Yüksek gerilim q Baz istasyonları q Petrokimya sanayi q Çeşitli yapıştırıcılar q Cep telefonu q Boya sanayisinde kullanılan çeşitli kimyasal ajanlar q Sigara q Viruslar (Adenovirus, Herpes virus gibi) TND 2009 -19

q Beyin Tümörlerinin Biyolojisi q Beyin Tümör Oluşumu q Hücre Çoğalması ve Programlanmış Hücre Ölümü q İnvazyon q Yeni damar teşekkülü q Tümörün Metastazı TND 2009 -20

q Hücre kinetiği açısından beyin benzersizdir. q Nöronlar doğumdan sonra bölünme becerilerini kaybederler. q Glial hücrelerin genellikle inaktif durumda bulundukları ve çok az proliferatif potansiyele sahip oldukları düşünülmektedir. q İnsanlardaki glial tümörlerin belirgin bir proliferasyon potansiyeline sahip oldukları açıkça kanıtlanmıştır. q Normal glial bir hücreyi yüksek proliferasyon kapasitesine sahip bir malign hücre haline getiren olaylar tam olarak bilinmemektedir. TND 2009 -21

q Bir tümörün saptanabilecek duruma gelmesi için çapının yaklaşık 1 cm (yaklaşık 109 hücre) olması gerekir. q Bölünen hücre oranı’ nın yüksek olduğu dokular diğer dokularla karşılaştırıldığında antikanser ilaçların sitotoksik etkilerine daha duyarlıdır. q Bir tümörde veya normal dokuda bölünen hücrelerin oranına genellikle büyüme fraksiyonu adı verilir. (aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu) q Doğal olarak bir neoplazi kitlesinin iki katına çıkması için gereken süre büyüme fraksiyonu ile ters orantılıdır. TND 2009 -22

q Gliomlarda büyüme fraksiyonu, işaretleme indeksi (labeling index)ve hücre siklus zamanının önemi kanıtlanmıştır. q Yüksek işaretleme indeksine, yüksek büyüme fraksiyonuna ve kısa hücre siklus zamanlarına sahip olan gliomaların hastanın kısa sürede ölmesine yol açtığı belirlenmiştir. TND 2009 -23

q Ki 67 indeksi q G 1, S, G 2 ve M fazlarındaki hücreleri işaretleyebilir. İstirahat halindeki hücreler veya Go hücreler bu antikor tarafından farkedilemezler. Bu nedenle Ki 67 malignitenin biyolojik davranışını gösteren objektif bir belirteçtir. q Pek çok çalışmada pozitif hücre sayısının total neoplastik hc sayısına bölünmesi olarak tanımlanan Ki 67 skorunun %0 -%40 arasında değiştiği ve tümörün histopatolojik malignite grade ile iyi korelasyon gösterdiği belirlenmiştir. TND 2009 -24

q Astrositom’un GBM’e transformasyonu sırasında oluşan moleküler ve genetik lezyonlar KÖK HÜCRE p 53 fonksiyon kaybı (%65) PDGF ve PDGFR co- ekspresyonu Olig 2 ekspresyonu EGFR amplifikasyonu (%40) EGFR mutasyonu (%16) MDM 2 gen amplifikasyonu (%8 -10) MDM 2 protein over- ekspresyonu (>%50) Düşük Evreli ASTROSİTOM P 16 INK 4 A (%36) P 14 ARF delesyonu (%36) Rb mutasyonu (%25) PTEN kaybı (%30 -40) CDK 4 gen amplifikasyonu (%15) Olig 2 ekspresyonu MDM 2 protein over-ekspresyonu (%10) P 16 INK 4 A (%4) P 14 ARF delesyonu (%4) ANAPLASTİK ASTROSİTOM PDGFR-alpha gen amplifikasyonu PTEN kaybı (%4) SEKONDER GLİOBLASTOM PRİMER GLİOBLASTOM TND 2009 -25

q Büyüme faktör işaretlerinde en sık görülen genetik defektler; Platelet bağımlı büyüme faktörü (PDGF)ve epidermal büyüme faktörü (EGF)işaret yollarındadır. q EGFR; bir transmembran reseptör tirozin kinazdır. q Reseptör tirozin kinazın aktivasyon işareti; proliferasyonda artış ve apopitozda azalma ile sonuçlanır. TND 2009 -26

q. P 53 bir tümör supressör gendir. Apopitoz sırasında DNA hasarına sellüler cevapta, hücre siklusunun durmasında, ve neovaskülarizasyonda kritik rol oynar. Mutant hücrelerin içinde apopitozu tetikler, hücre siklusunu durdurur, angiogenezi baskılar. TND 2009 -27

q. PTEN: Bir tümör supressor gendir. q Mutasyonları ve kayıpları bir çok kanserde tesbit edilir. q Hücre migrasyonu ve invazyonunda rol alan bir fosfataz proteini içerir. q Kromozom lokalizasyonu 10 q 23 dür. q PTEN kaybı özellikle Primer GBM’ de tesbit edilir. TND 2009 -28

q Oligodendrogliom gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar CELL OF ORIGIN Loss-of heterozygosity 1 p, 19 q EGFR overexpressionu PDGF and PDGFR co-expression p 14 ARF promoter hypermetilation Olig 2 expression GRADE II OLIGODENDROGLIOMA CDK 4 amplification p 16 INK 4 a deletion p 14 ARF deletion Rb mutations P 53 protein accumulation PTEN mutations Loss-of heterozygosity 10 q GRADE III ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMA TND 2009 -29

q Meningioma gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar CELL OF ORIGIN NF 2 mutations /loss of chromosome 22 q Protein 4. 1 B(DAL-1) loss Protein 4. 1 R loss Progesterone receptor gain (96% meningiomas) Co-expession of PDGF-beta receptor and PDGF-BB ligands Co-expression of EGFR and its ligands EGF and TGF-alpha BENIGN MENINGIOMA Loss on chromosomal arms 1 p, 6 q, 10 q, 14 q, 18 q Amplifications/gains on chromosomal arms 1 p, 9 q, 12 q, 15 q, 17 q, 20 q Telomerase protein expression (60% meningiomas) Co-expression of IGFBP 2 receptor expression and IGF-II ligand ATYPICAL MENINGIOMA Loss on chromosome 9 p Telomerase protein expression (90% meningiomas) Progesterone recepor loss (40%) Increased co-expression of PDGF receptors and ligands PTEN mutations (rare) CDK deletions (rare) ANAPLASTIC MENINGIOMA TND 2009 -30

Metastaz nedir ? 1. Kansercells hücreleri 1. Cancer çevre surrounding dokulara ve invade damarlara tissues andyayılır. vessels Kan damarı Blood vessel 2. Kanser hücreleri 2. Cancer cells dolaşım sistemi ile uzak are transported bölgelere taşınır by the circulatory system to distant sites 3. Kanser hücreleri 3. Cancer cells yeni lokalizasyonda reinvade and grow yayılır ve büyür. at new location TND 2009 -31

Metastaz Angiogenez gerektirir. Angiogenez TND 2009 -32

Tümör Angiogenezi nedir? Küçük lokalize olmuş tümör Büyüyüp yayılabilir tümör Angiogenez Kan damarı Uyarıcı moleküller § Büyümenin devam edebilmesi için bir tümör mevcut damardan yeni mikrodamarların gelişmesini uyarmak zorundadır. Angiogenik cevap proteaz sekresyonu, bazal membran oluşumu, endotelial hücre proliferasyonu, kapiller filizlerin ve neovasküler tübül formasyonunu içeren bir biyokimyasal olaylar döngüsü gerektirir. TND 2009 -33

q Angiogenez olmaksızın Tümör büyümesi durur Besleyici solüsyon infüzyonu İzole edilmiş organ Örn: Tiroid bezi Enjekte edilen CA hücrelerinin büyümesi 1 -2 mm sonra durdu. Kan damarlarına bağlantı yok TND 2009 -34

q Angiogenez ile Tümör büyümesi Anterior chamber da asılı duran tümör Tumor size İris üzerinde büyüyen tümör Kornea İris üzerinde büyüyen tümör Anterior chamber da asılı duran tümör Iris Lens Days TND 2009 -35

q Angiogenezi başlatan nedir? Kanser hücresi Uyarıcı molekül Tümör hücresi içeren chamber deney hayvanı cilt altına konuldu Angiogenez TND 2009 -36

q Angiogenez inhibitörleri TND 2009 -37

q Yeni Tedavi Seçenekleri q Gen Terapi Değişmiş genlerin düzeltilmesi (Direkt) İntihar genlerin girişi (İndirekt) q Onkolitik Viroterapi Herpes virus Adeno virus Polio virus q İmmuno terapi Sistemik aşılanma Lokal sitokinlerin hedeflenmesi Pasif antikor hedefli q Multimodal moleküler Terapi İmmüno gen terapi Onkolitik gen terapi Sinerjistik kombinasyon terapisi TND 2009 -38