Behandling av immunsykdommer SLE Sjgrens syndrom Revmatoid artritt
Behandling av immunsykdommer • • • SLE Sjøgrens syndrom Revmatoid artritt Andre autoimmune sykdommer Transplantasjonsreaksjoner
Behandling av immunsykdommer • • • Glucocortikoider Cytostatika Kalsinevrinhemmere m. TOR hemmere Immunoglobuliner Cytokinantagonister
KROPPENS FORSVARSMEKANISMER • • Immunitet = “fri for”, “uberørt av” Immunologi Immunsystemet ”Uspesifikke” forsvarsmekanismer – Ytre- og indre forsvarslinje • ”Spesifikke” forsvarsmekanismer – Cellulære forsvar (T-celler) – Antistoff-avhengige forsvar (B-celler)
Forsvare seg mot hva? • Fremmede mikrober (infeksjoner) – – • • • Bakterier Sopp Parasitter Virus (eks. HIV) Kreftceller Utslitte/døde celler Fremmede stoffer (eks. allergener) Fremmed vev (transplantasjoner) Kroppen selv: Autoimmune sykdommer! – MS, RA, o. a.
Figure 1 -23
KROPPENS FORSVARSCELLER • Leukocytter – Granulocytter • Nøytrofile • Eosinofile • Basofile – Monocytter – Lymfocytter • Vevsbaserte celler – Makrofag-lignende celler (eks. mikroglia) – Mastceller
Figure 1 -3
Uspesifikt forsvar • Naturlige/non-adaptive immunrx. • Ytre forsvarslinje – Hud, slim, nesehår, hoste/nysing • Hindrer det meste. . . – Magesaft, skjeden (sur p. H) • Dreper de fleste mikroorganismene. . . – Andre mikroorganismer • Balansen i floraen av mikroorganismer • “Ufarlige” hindrer vekst av “farlige”
Uspesifikt forsvar • Indre forsvarslinje – Fagocytter (fagocytose) • Nøytrofile, makrofager – Komplementsystemet • Plasmaproteiner (MAC, opsonin) – Interferon ( , , ) • Cytokin • Fra virus-infiserte celler • Beskytter ikke-infiserte celler – Akuttfaseprotein
Nøytrofile - hva “kan” de? • • Amøboide bevegelser, diapedese Kjemotakse Fagocytose Mediatorfrisetting Selektiv destruksjon Opsonin ”Puss-celler”
Nøytrofile granula • Spesifikke granula – Små, mange, variabel fasong – Antibakterielle proteiner(fagocytiner) – Alkalisk fosfatase • Lysosomer (primære granula) – Store, runde – Hydrolytiske enzymer – Potente antibakterielle enzymer • Lysozym • Myeoloperoksydase • D-amino-oksidase
Monocytter/Makrofager • • Monocytter: i blod Makrofager: i vev Fagocytose Utskiller toksiske agens – O 2 - • Utskiller cytokiner mm. – Inflammasjon. , akt. og diff. av TH – Akutt fase respons • Prosesserer og presenterer Ag til TH
Inflammatorisk respons • Makroanatomisk – rubor (rødme) – calor (varme) – dolor (smerte) – tumor (hevelse) – functio laesa (nedsatt funksjon) • Provokasjoner – Mikroorganismer, forbrenning, toksiske stoffer, fysisk overbelastning etc.
Betennelse (inflammasjon) • Første forsvarslinje – Stasjonære makrofager • Utvidelse av blodkar – Blod, fagocytter, plasmaproteiner, mediatorer, ødem, rødme, varme • Andre forsvarslinje – Innvandring av nøytrofile (kjemotakse) • Tredje forsvarslinje – Økt monocytter/makrofager (fagocytose)
Komponenter i inflammatatorisk respons • • • Vasodilatasjon Økt karpermeabilitet Kjemotaxis Fagocytose/celledrap Vevsreparasjon
Inflammatoriske mediatorer • • • Histamin 5 -HT PAF Bradykinin Prostaglandiner (PGE 2 o. a. ) Leukotriener (LTB 4 o. a. ) NO Cytokiner Komplementfaktorer (C 3 a, C 5 a) O. a.
Cytokiner • Produseres av celler i immunsystemet, endotelceller, fibroblaster o. a. • >100 løselige intercellulære signalmolekyler • Funksjoner – Immunomodulering • Proinflammatoriske, eks. interleukin (IL)-1, IL-6, TNF • Antiinflammatoriske, eks. (IL)-4, IL-10, IL-13, IFN – Differensiering, eks. IL-2, IL-4, IL-12 – Vekst, eks. IL-2, EGF – Kjemokiner, eks. IL-8, RANTES
Cytokiner - nomenklatur Navn Fork Eksempel Interleukiner IL IL-1, IL-2 etc. Interferoner IFN , , Tumornekrosefaktorer TNF , Vekstfaktorer GF NGF, EGF Kolonistimulerendefaktorer CSF M-, GM-CSF Kjemokiner - RANTES, MCP-1 etc.
Spesifikt forsvar • • Immunreaksjon Lymfocytter Antigen (Ag) Cellulære forsvar – T-lymfocytter, MHCI/II, Ag-presentering • Antistoff (Ab)-avh. forsvar (humoral) – B-lymfocytter plasmaceller Ab-prod. • Kloner, klonseleksjon, klonekspansjon • B- og Tc- hukommelsesceller
Figure 1 -14
Figure 1 -15
Figure 1 -16
Figure 1 -24
Figure 1 -25
There are two classes of MHC molecules: MHC I presents cytosolic antigens (on all cells) MHC II presents endocytosed antigens (antigenpresenting cells)
MHC class I antigen presentation
The peptide fragment from the degraded antigen is loaded into a antigen-binding groove on the surface of the MHC molecule
Cytotoxic T-cells recognize infected cells (via T-cell receptor) and kill these cells by release of perforins that form channels in the target cell membrane
Cytotoxic T-cells only kill virus-infected cells with the same MHC class (MHC restriction)
CD 4 and CD 8 are surface proteins that acts like coreceptors for MHC I and MHC II, respectively Intracellularly, CD 4 and CD 8 are coupled to tyrosine kinases that participates in the activation of the T-cell
Both the B-cell antigen receptor and TCR are coupled to intracellular signalling pathways
When helper T-cells are stimulated via their T-cell receptor they secrete interleukins (IL 2) that induce their proliferation
Figure 1 -31
Roitt, Brostoff, Male 2001
Roitt, Brostoff, Male 2001
B-celle aktivering Plasmacelle
MHC-II APC IL-1 TNF IL-2 TH celler Plasmaceller
Figure 10 -1
Figure 10 -2
Figure 10 -4
Figure 10 -5
Figure 10 -6
Figure 10 -2
Figure 10 -7
Figure 10 -8
Figure 10 -9
Figure 10 -10
Figure 10 -11 part 1 of 3
Figure 10 -15
Figure 10 -18
Figure 10 -37 part 1 of 2
Figure 1 -33
Figure 1 -20
Ciklosporin – mode of action
Rheumatoid arthritis The clinical course of 24 patients was followed for 4 weeks after treatment with either a placebo or a monoclonal antibody against TNF-α at a dose of 10 mg kg-1.
Antistoffer • • Adalimumab – blokkerer TNF reseptorer (RA) Alemtuzumab – blokkerer CD 52 på leukocytter (leukemi) Basiliximab – blokkerer IL 2 -reseptor (transplantasjon) Infliximab – bindeer løselig TNFalfa (Crohns sykdom) Muromonab – binder CD 3 og blokkerer T-celleaktivering (transplant) Rituximab – binder CD 20 på B-celler (B-celle lymfom) Trastuzumab – binder til EGF reseptor (mammacancer)
Cytokiner • Interferon alfa 2 – leukemi, kronisk hepatitt B, C • Interferon beta 1 – multippel sclerose • Interferon gamma 1 – kronisk granulomatøs sykdom
Vekstfaktorer, Cytokinantagonister • Filgrastim, Lenograstim (G-CSF) – mobilisering av stamceller før høsting (kjemoterapi) • Anakinra – IL 1 reseptorantagonist (revmatoid artritt) • Etanercept – løselig TNFalfa reseptor (revmatiod artritt)
- Slides: 61