Behandling av bipolare lidelser antipsykotika Ulrik Fredrik Malt

Behandling av bipolare lidelser: antipsykotika Ulrik Fredrik Malt Professor dr. med. Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Bipolarforeningen Norge 8. 10. 2016

Antipsykotika ved bipolare lidelser • Quetiapin (Seroquel®) • Olanzapin (Zyprexa®) + fluoxetin (Fontex®); (USA i en tablett: Symbiax™) • • Olanzapin (Zyprexa®) Risperidon (Risperidal ®) Klozapin (Leponex®) Lurasidon (Latuda®) (godkjent i USA for behandling av bipolare lidelser; så langt ikke i Europa) • Andre (ved behandling av akutte manier)

Effekter

Effekter av antipsykotika • Uspesifikk beroligende – søvndyssende virkning • Antipsykotisk virkning • Psykostimulerende virkning

Olanzapin (Zyprexa®)

Olanzapin (Zyprexa®) og mani Response Rates by Visit Defined as 50% Reduction From Baseline to endpoint in the Young Mania Rating Scale Total Score (Tohen et al. Am J Psychiatry 2007; 164: 154756. )

Reduksjon i depresjonsskår (MADRS) mellom pasienter med og uten samtidig angst som fikk enten Zyprexa® og Fontex® / Fluoxetin® (OFC) i kombinasjon eller kun Zyprexa® (OLZ). Begge behandlinger e også sammenlignet med «narretabletter» /placebo (PLA). Kombinasjonen gir best respons Tohen et al. J Affective Disorders 2007

Quetiapin /kvetiapin (Seroquel®)

Bolder I Reduction in MADRS total score in pts with and without rapid cycling treated with quetiapin 300 mg, 600 mg or placebo.

a. Intent-to-treat, last-observation-carried-forward analyses Calabrese et al. Am J Psychiatry 2005; 162: 1351 -60)

rapid cycling course MADRS No rapid cycling course Vieta et al, Bipolar Disord. 2007 Jun; 9(4): 413 -

Bipolar 2 lidelse og quetiapin (Bolderstudiene) • Effekten av quetiapin ved bipolar II lidelser var svakere enn for bipolar I lidelser og delvis heller ikke statistisk signifikant i forhold til placebo. • I analyse av materialet hvor man kun har inkludert pasientene med bipolar II depresjoner (Suppes, Hirschfeld, Vieta, Raines, & Paulsson, 2008): • Ved bruk av minst 50 % reduksjon i total MADRS skår som responskriterium ved 8 uker var hverken 300 mg eller 600 mg quetiapin mer effektivt enn placebo statistisk sett (dog numerisk: 54, 2% (300 mg), 51, 9% (600 mg) , 43, 5% placebo). • Heller ikke remisjonskriteriet (MADRS sumskår uke 8 >13) viste statistiske forskjeller i forhold til placebo (49, 5%; 47, 2%, 35, 2%).

Bipolar 2 lidelse og quetiapin (Bolderstudiene) • I forhold til placebo var det kun statistisk signifikant reduksjon i skår for indre spenning (MADRS ledd 3) og redusert søvn (MADRS ledd 4) for både 300 og 600 mg quetiapin. Men 600 mg hadde også effekt i forhold til placebo på leddene for observert depresjon (ledd 1); rapportert depresjon (ledd 2) og konsentrasjonsvanskeligheter (ledd 6). Det var ingen forskjeller vis a vis placebo i effekt for ledd som fanger opp nøkkelsymptomer ved dype depresjoner slik som initiativløshet, emosjonelt reaktivitetstap og pessimistisk tenkning.

Response and remission rates at Day 21 in patients receiving either QTP + Li/DVP or PBO + Li/DVP (pooled analysis of 3 -week and 6 -week studies). Sussman et al. J Affect Dis 2007

Konklusjon • Seroquel® (quetiapin/ kvetiapin) har en lett antidepressiv effekt, men primært angstdempende /beroligende effekt • 50 mg: beroligende • 300 mg: angstdempende / noe antidepressivt • 600 mg: ved psykoser (svakere enn andre antipsykotika)

Lurasidon (Latuda®)

Lurasidon (Latuda®) ved bipolar lidelse? Virkningsmekanisme • High-affinity antagonism at D 2, 5 -HT 2 A, and 5 -HT 7 receptors + High partial agonism at 5 -HT 1 A. • Moderate-affinity antagonism at α 2 C-adrenergic receptors; • Low- to very low-affinity antagonism at α 1 A-adrenergic, α 2 Aadrenergic, H 1, M 1, and 5 -HT 2 C receptors; and high-affinity Effekt Som quetiapine (Seroquel®) eller olanzapine (Zyprexa®) kombinert med Fluoxetin®/ Fontex® ? ? Franklin R, et al. Lurasidone for the treatment of bipolar depression: an evidence-based review. Neuropsychiatr Dis Treat. 2015 Aug 19; 11: 2143 -52. doi: 10. 2147/NDT. S 50961.

Sammenfatning Antipsykotika som forebyggende medikasjon Først og fremst aktuelt ved bipolare lidelser type 1

Long-term effectiveness of drug treatment of bipolar disorders: RCTs or Naturalistic studies? (Vázquez GH, et al. Eur Neuropsychopharmacol. 2015 Oct; 25(10): 1501 -12) • Evidence concerning long-term treatment effectiveness in BD remains limited • 10 naturalistic studies and 15 RCTs analyzed for recurrence rates and their association with treatments and selected clinical factors. • Naturalistic: (3904 BD subjects, 53. 3% women, 85. 8% BD-I, mean onset age 29. 1, followed up to 2. 1 years), the pooled recurrence rate was 55. 2% (26. 3%/year). • RCTs (4828 subjects, 50. 9% women, 96. 0% BD-I, mean onset age 23. 1, followed up to 1. 9 years), the pooled recurrence rate was 39. 3% (21. 9%/year; mood-stabilizing drug-treatment; 60. 6% (31. 3%/year) with placebo) • Highest recurrence rate: early debut and rapid cycling

Efficacy of drug treatment for acute mania differs across geographic regions: An individual patient data meta-analysis of placebo-controlled studies (Welten CC et al. J Psychopharm 2015; e-pub ahead of print) Effect sizes: • USA g = 0. 203, 95% confidence interval (CI) 0. 062 -0. 344; odds ratio (OR) 1. 406, 95% CI 0. 998 -1. 980) • Europe g = 0. 476, 95% CI 0. 200 -0. 672; OR 2. 380, 95% CI 1. 682 -3. 368) • Other regions g = 0. 533, 95% CI 0. 399 -0. 667; OR 2. 300, 95% CI 1. 800 -2. 941).

Kan man bruke amerikanske data til å si noe om effekt i Europa? • Regional differences in age, gender, initial severity, body mass index, placebo response, discontinuation rate, and type of compound could not explain the geographic differences in effect. (Less severe symptoms at baseline in the US patients did explain some of the difference in responder status between patients in Europe and the USA). Conclusion 1. Results of studies involving patients with acute mania cannot be extrapolated across geographic regions. Similar findings have been identified in schizophrenia, contraceptive, and in cardiovascular trials. 2. Findings may indicate a more general problem regarding the generalizability of pharmacological trials over geographic regions.

Other treatment options of mania Clozapin (Leponex )? • spesielt hos rapid cycling bipolar I patients? Grunze et al. World J Biolog Psychiatry 2004

Bivirkninger

Bivirkninger av antipsykotika 1. • • • 2. • Nevrologiske Akinesi (nedsatt beveglighet) Parkinsonisme Akatisi (urolig uten angst) Akutt dystoni (muskelkrampe) Forsinket dystoni (muskelkramper) Forsinket dyskinesier (bevegelsesmønstre) Psykiske Sløv, dempet (for høy dose) 3. Vegetative • Munntørrhet • Lavt blodtrykk når reiser seg • Endrede hjerteimpulser (QTc) • Antikolinergt syndrom 4. Hormoner og stoffskifte • Vektøkning / fettstoffskifte • Sukkersyke • Menstruasjonsforstyrrelser • Seksuelle forstyrrelser • For høyt vanninntak

Metabolsk syndrom • Insulinresistens (insulins effekt på bukspyttkjertelen er redusert med bl. a for høyt blodsukker) • Bukfedme • Dyslipidemi (øket nivå av «skadelige» fettproteiner) • Hypertensjon (forhøyet blodtrykk) Risikoen er til en viss grad aldersrelatert: Lave nivåer av østrogen hos kvinner øker risikoen Lave nivåer av testosteron hos menn øker risikoen Konsekvenser: Øket risiko for diabetes type 2 (debut i voksen alder) og hjerte-kar sykdommer

Forekomst av metabolsk syndrom (motstandsdyktighet mot insulin; bukfedme, øket nivå av visse fettstoffer i blodet; lavt testosteronnivå hos menn – hos kvinner vil lave nivåer av østrogen som medfører øket testosteron, forsterke plagene) Forty-eight papers • Antipsychotic-naïve participants • Lurasidon (Latuda®) • Aripiprazole (Abilify®) • Amisulpride (Solian®) • Typical antipsychotics (eks. Cisordinol®) • Risperidone (Risperdal®) • Olanzapine (Zyprexa®) • Quetiapin (Seroquel®) • Clozapine (Leponex®) 10. 2% ? 19. 4% 22. 8% 28. 0% 30. 7% 36. 2% 37. 3% 47. 2% (Antall studier for ulike antipsykotika varierer; tallene er tentativt veiledende, ikke absolutte) Vancampfort D, et al. World Psychiatry. 2015 Oct; 14(3): 339 -47.

Også andre sykdommer kan øke ved bruk av antipsykotika (NB: forskjeller mellom de ulike typer; også avhengig av dose, hvor lang tid de brukes og antagelig også genetikk) (Correll CU, et al. World Psychiatry. 2015 Jun; 14(2): 119 -36) • Antipsychotics, and to a more restricted degree antidepressants and mood stabilizers, associated with an increased risk for several physical diseases (obesity, dyslipidemia, diabetes mellitus, thyroid disorders, hyponatremia; cardiovascular, respiratory tract, gastrointestinal, haematological, musculoskeletal, renal diseases, movement and seizure disorders). • Higher dosages, polypharmacy, and treatment of vulnerable individuals are associated with greater absolute (elderly) and relative (youth) risk for most of these physical diseases.

May melatonin added to antipsychotic drugs attenuate metabolic side-effects (Romo-Nava F, et al. Bipolar disorders 2014; 16: 410 -21) 44 patients (in – and out-patients; schizophrenia or bipolar disorder) without somatic co-morbidity [Bipola: 40 % working; 55 % living alone; mean age 29. 5 yrs (SD 8. 3)] 34% quetiapine; 32% olanzapine; 30% risperidone; 4% klozapine Mean dose 275 mg chlorpromazine equivalent

Melatonin attenuates antipsychotic metabolic effects: an eight‐week randomized, double‐blind, parallel‐group, placebo‐controlled clinical trial (n= 44 total Romo-Nava F, et al. Bipolar Disorders 2014; 16 (4): 410 -421.

Mechanism unknown Clinical implications Mechanism? • Effects on the suprachiasmatic nucleus and circadian rhythm, as circadian rhythm disturbances can have adverse metabolic consequences (NEJM JW Psychiatry Feb 14 2011). Limitations • This study population is relatively small, and further studies are warranted. • Used slow-release melatonin • Melatonin did not reverse adverse changes, but only decreased them. Unanswered clinical questions: • Would melatonin started when antipsychotic use is initiated be more effective than starting later? • Would immediate-release melatonin (which is what is generally available in many countries; Turkey? ) have different effects? . My conclusion: • Slow-release melatonin is a promising and apparently low-risk strategy that may be helpful and should be considered.

Bivirkninger 5. Hudreaksjoner 6. Blodreaksjoner (for lavt antall hvite blodlegemer) 7. Leverpåvirkning 8. Overfølsomhetsreaksjon (malignt nevroleptikasyndrom) • Sløring / forvirret • Stivhet i muskulatur • Vegetativ ustabilitet (nervesystemet): hypertermi; puster raskt; rask puls; ustabilt blodtrykk; svært øket svetting; svikt i å kunne holde på urin (lekker = inkontinens)