Behandling av bipolare lidelser antiepileptika Ulrik Fredrik Malt

Behandling av bipolare lidelser: antiepileptika Ulrik Fredrik Malt Professor dr. med. Institutt for klinisk medisin, Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Bipolarforeningen 8. 10. 2016

Medikamenter • Aktuelle • Ikke-aktuelle • karbamazepin / oxkbz • fenobarbital (Fenemal®) • primidon (Mysoline®) • fenytoin (Epinat®, Fenytoin®) (Karbamazepin®; Tegretol®; Trimonil® / Trileptal®, ) • valproat (Deprakine®; Orfiril®) • lamotrigin (Lamictal®) • • • [gabapentin (Neurontin®)] [pregabalin (Lyrica®)] [topiramat (Topimax®)] • fosfenytoin (Pro-Epanutin®) • • • etosuksimid (Zarondan®) vigabatrin (Sabrilex®) felbamat (Taloxa®) levetiracetam (Keppra®) zonisamide (Zonegran®)

VALPROAT (Orfiril®)

Antiepileptika: behandling av akutt mani • valproat (Orfiril®) >litium (!) > karbamazepin (Tegretol®) • Lite effektivt: lamotrigin, gabapentin (Neurontin®); pregabalin (Lyrica®)

Vedlikeholdsbehandling ved bipolar type 1 (Macritchie KA, et al. Valproic acid, valproate and divalproex in the maintenance treatment of bipolar disorder. The Cochrane Database of Systematic Reviews 2001, Issue 3. Art. No. : CD 003196). In view of the equivocal findings of this review, conclusions about the efficacy and acceptability of valproate compared to placebo and lithium cannot be made with any degree of confidence. With current evidence, patients and clinicians would probably wish to use lithium before valproate (Orfiril®)for maintenance treatment. At present, the observed shift of prescribing practice to valproate is not based on reliable evidence of efficacy

Bipolar I disorder and Alcoholism (n=59). Kaplan-Meier survival curve for time to relapse to sustained heavy drinking (3 consecutive heavy drinking days [[≥ ]5 drinks per day for men and [≥ ] 4 drinks per day for women]), by treatment group (log-rank test, P =. 048) Salloum et al. Arch Gen Psychiatry 2005; 62: 37 -45. (Orfiril®) «Narre» tabletter

Bivirkninger av valproat (Orfiril®) Svært vanlige (≥ 1/10): Smerter, kvalme, oppkast. Vanlige (≥ 1/100 til <1/10): Lave nivåer av blodplater, hvite blodlegemer, løs mage; forbigående tap, depigmentering og krølling av hår; fravær av menstruasjon; endret leverfunksjon; søvnighet, skjelving, stikninger og prikninger i armener og ben; for høyt ammoniakk i blodet; vektøkning/-tap, appetittøkning/-tap. Mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100): Blod/lymfe: Blødning. Nevrologiske: Letargi, forbigående koma, i noen tilfeller assosiert med økt anfallshyppighet.

Interaksjoner (effekter når to eller flere legemidler brukes sammen med Orfiril®) • Det er en rekke mulige interaksjoner med Orfiril® som kan gi bivirkninger, bl. a. pga øket eller redusert serumkonsentrasjon av Orfiril®. • Leger skal sjekke databasen: Ø www. interaksjoner. no; Her kan også pasienter søke etter klinisk relevante legemiddelinteraksjoner ved å bruke norske preparatnavn/handelsnavn.

KARBAMAZEPIN (Tegretol®)

Karbamazepin (Tegretol®) [Oversikt: Muzina et al. Epilepsy Research 2002; 50: 195 -202 Har effekt ved mani og til en viss grad som forebyggende; spesielt hvis det er påvisbare endringer i hjernens funksjon (sykdom, skade) • • • è è è 20 kontrollerte studier 70% responderer bra ved mani 50% kbz vs 56% li vs 61% klorpromazin 1 -2 uker før respons hvis gitt per os Prediksjon: blandingstilstand rapid cycling alvorlighetsgrad è negativ familieanamese mtp stemningslidelse

Bivirkninger av karbamazepin (Tegretol®) • • • Initialt forekommer ofte: svimmelhet, hodepine, noe ustø gange, døsighet, slapphet, dobbeltsyn, kvalme, oppkast og allergiske hudreaksjoner, spesielt hvis dosen er for høy eller ved behandling av eldre. Reaksjonene avtar vanligvis etter noen dager, enten spontant eller ved en midlertidig dosereduksjon. Svært vanlige (≥ 1/10): Lavt antall hvite blodlegemer; oppkast, kvalme; elveblest (urticaria); allergiske hudreaksjoner (dermatitt); ustø gange (ataksi); svimmelhet, søvnighet. Forhøyet gamma-glutamyltransferase (pga. effekt på lever), vanligvis ikke spesielt viktig. Vanlige (≥ 1/100 til <1/10): Lavt antall blodplater; økning av visse hvite blodlegemer (eosinofili); munntørrhet; dobbeltsyn, hodepine, væseansamling i ben (ødem); vektøkning, lavt natrium i blodet; redusert «trykk» inne i blodet (pga økning av hormon som bremser urinproduksjon); kraftesløshet; oppkast, hodepine, forvirringstilstand; fohøyet alkalisk fosfatase i blodet; vanskeligheter med å fokusere øyne.

LAMOTRIGIN (Lamictal®) Først og fremst for å forebygge depressive episoder!

Behandling av depresjoner ved bipolare lidelser som ikke har respondert på annen behandling (2/3 er bipolar 2 pasienter) Frye et al, 2000 Obrocea et al, 2002

Bivirkninger Svært vanlige (≥ 1/10): • Hudutslett, hodepine. Vanlige (≥ 1/100 til <1/10): Kvalme, oppkast, diaré (løsere «mage» ), munntørrhet, leddverk; søvnighet men hos andre søvnproblemer, svimmelhet, evnt. med tendens til å oppleve at man faller bakover; skjelving, rastløs/urolig, irritabel, trett Mindre vanlige (≥ 1/1000 til <1/100): Ustø gange; dobbeltsyn, tåkesyn NB: De fleste har få eller ingen bivirkninger når behandlingsgrunnen er bipolar lidelse I psykiatrien styrer vi også efter serumkonsentrasjon. Dvs at dosen kan ofte være høyere enn 400 mg som står som maksdose i «Felleskatalogen» .

Lamotrigin (Lamictal®), p-piller og valproat (Orfiril®). • Bruker Lamictal®: får tillegg av p-piller: serumkonsentrasjonen av Lamictal® synker • Bruker p-piller og Lamictal®: slutter med p-piller: serumkonsentrasjonen av Lamictal® stiger. NB: Effekten av p-piller påvirkes ikke! • Bruker Lamictal®: får Orfiril® i tillegg: konsentrasjonen av Lamictal® øker. • Bruker Orfiril®, får Lamictal® i tillegg: så lenge Lamictal® doseres opp under serumkonsentrasjonkontroll er det ingen problemer

GABAPENTIN – PREGABALIN

Indikasjoner • Gabapentin = Neurontin® • Pregabalin = Lyrica® Kronisk angst som ikke håndteres ved alternative legemidler (eller psykoterapi) Isolert sett har hverken Neurontin® eller Lyrica® noen effekt på kjernesymptomene ved bipolare lidelser [Kroniske smerter]

Gabapentin bipolar I responders have more anxiety and alcohol problems Perugi et al. J Clin Psychopharm 2002 Dec; 22(6): 584 -91 p< 0. 05 % p< 0. 05 All pts were resistent to mood stabilizers; 18 pts responded to Gpt; 25 did not

Bivirkninger Bivirkningene er oftest milde til moderate Da hovedindikasjonen er smerter vil bivirkningsforekomsten være basert på slike pasienters erfaringer og ikke bipolare som bruker dette som tillegg til noe annet! Svært vanlige (≥ 1/10): Søvnighet, svimmelhet, hodepine. Vanlige (≥ 1/100 til <1/10): Oppkast, kvalme, munntørrhet, forstoppelse, diaré, luft i magen, utblåst mage, lett betendelse i nese/svelg; noen kan få problemer med ereksjon; muskelkramper, verk i ledd; ryggsmerter, smerte i armer og ben; muskelsammentrekninger i nakken; ustøhet ved gange; koordinasjonsproblemer, skjelving, utydelig tale ( «stokke tungen» ), hukommelsesvansker, hukommelsestap, oppmerksomhetsproblemer, stikninger i armer og ben; redusert følsomhet i huden; døsighet; balanseproblemer, slapphet; oppstemthet; forvirring, irritabilitet, redusert sekslyst; desorientering, søvnløshet; økt appetitt med vektøkning; svimmelhet, sløret syn, dobbeltsyn; følelse av å være full, utmattelse, væskeansamling i bena (ødem).

Topiramat • Har ingen indikasjon ved bipolar lidelser, men brukes sjeldne ganger som supplement for vektøkning. • Problemet er at konsentrasjon, oppmerksomhet og lignende funksjoner kan ble svekket ved doser > 50 mg.

Interaction between antiepileptic and antipsychotic drugs (Besag & Berry Drug Saf. 2006; 29(2): 95 -118) • Carbamazepine decreases the plasma concentrations of both risperidone; olanzapine, clozapine, ziprasidone, haloperidol, zuclopenthixol, flupenthixol and probably chlorpromazine and fluphenazine. • Quetiapine increases the ratio of carbamazepine epoxide to carbamazepine and this may lead to toxicity. • The data on valproic acid are conflicting; it may either increase or decrease clozapine concentrations, and it appears to decrease aripiprazole concentrations. • Chlorpromazine possibly increases valproic acid concentrations. • Lamotrigine possibly increases clozapine concentrations. • Phenobarbital decreases clozapine, haloperidol and chlorpromazine concentrations. • Phenytoin decreases quetiapine, clozapine, haloperidol and possibly chlorpromazine concentration.

OPPSUMMERING

Li vs antiepileptika (Peselow ED, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2015 Oct 30. [Epub ahead of print]) • Pts taking Li significantly less likely to experience relapse during the observational period than patients taking either VPA or CBZ (P<0. 05). • Hazard of experiencing relapse was significantly predicted by the total number of depressive (P=0. 007) and manic symptoms (P=0. 02) assessed before the observation period (Cox regression) • After controlling for symptom covariates, the hazard of experiencing relapse was 1. 66 times (95% confidence interval 1. 03 -2. 67) or 66% higher for patients taking VPA compared with patients taking Li (P=0. 037). • Although the hazard of experiencing relapse was higher for patients taking CBZ compared with those taking Li, the risk was not elevated by a significant amount. Conclusion: Litiumtreatment is a better prophylactic therapy • Limitations: naturalistic design

Limitations 1. Unable to do separate analyses for bipolar II disorder or for rapid-cycling bipolar disorder: different drugs might have different efficacy profiles for different subtypes 2. Many of the studies of maintenance treatment for bipolar disorder were funded by pharmaceutical companies and used the enrichment design to select patients who responded to treatment in the acute phase, which might give clear advantage to the investigational drug and cause a sponsorship bias [Controlling for 2 difficult, but efforts may suggest that cannot explain the overall results] Conclusion: Lithium seems to be the most reasonable candidate for a first-line treatment option for the long-term treatment of bipolar disorder! Tomofumi M, et al. The Lancet Psychiatry, Volume 1, Issue 5, 2014, 351– 359