Bases biolgicas de la enfermedad Bioingeniera UNER Ctedra

Bases biológicas de la enfermedad Bioingeniería - UNER Cátedra de Fisiopatología Prof. Dr. Armando Pacher Dr. Roberto Lombardo 2013

Bases biológicas de la enfermedad ¿Cuáles son los niveles de estudio?

moléculas c comp. celulares células tejidos órganos sistemas individuo sociedad

Imagen topográfica y de la conductancia de tres átomos de gadolinio sobre una superficie superconductora de niobio. IBM 1 nm: 10 -9 m = 0, 001 mm Bacteria: 1000 nm Virus: 10 -100 nm Atomo: 0, 01 nm Nanotecnología: García NG, Rohrer H : www. fsp. csic. es/

Conceptos generales Terminología

Patología • Etiopatogenia • Anatomía Patológica – Macroscópica – Microscópica – Ultraestructural • Fisiopatología • Semiología • Clínica – Prevención – Diagnóstico – Tratamiento • Epidemiología *

Estudio de la Patología Conceptos generales Nivel celular Lesión Adaptación Muerte celular Neoplasia Nivel tisular Ateroma Edema Inflamación Cicatrización Nivel sistémico Nivel individuo Nivel sociedad Fisiopatología Respiratoria, Cardiovascular, Neurológica, etc.

Bases biológicas de la enfermedad Conceptos generales Lesión celular Adaptación celular Muerte celular Disfunción Blancos Etiología Etiopatogenia Fisiopatología Atrofia Hiperplasia Metaplasia Necrosis y Apoptosis Neoplasia Respuestas tisulares Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación

Conceptos generales Salud Enfermedad Un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de enfermedad o dolencia Pérdida total o parcial del completo bienestar físico, mental y social

Expresión del genoma Individuo

Genoma humano • Craig Venter y Francis Collins junto con numerosos colaboradores secuenciaron el genoma humano en 2000. • Es una “lista de materiales de construcción”, no un plano: – Genes: 26. 383 a 39. 114 (Pares de bases: 3. 000) • Diferencias interespecies: – – – hombre: mosca de la fruta lombriz: berro: levadura: bacilo TBC: 26. 000 a 40. 000 13. 000 18. 000 6. 000 4. 000 – Diferencia de 15. 000 genes entre el hombre y la mosca *

Genoma humano y razas • Análisis interracial: genes idénticos: 99, 99% genes diferentes: 0, 01% diferencia: 1250 letras entre 3 x 109 pares de bases Hay igualdad entre las razas

Factores ambientales Salud Proceso dinámico y progresivo, no binario Individuo Enfermedad Noxas

Aspectos epidemiológicos Epidemiología: Rama de las ciencias médicas que estudia la ocurrencia de enfermedades en las poblaciones (más que en individuos). Analiza los factores que determinan e influencian la frecuencia y la distribución de las enfermedades.

Variables epidemiológicas • • • Incidencia: • número de nuevos casos de una enfermedad en un período. Prevalencia: • número de personas que presentan una enfermedad en relación con la población estudiada (ej. en mujeres). Riesgo: • probabilidad de aparición de enfermedad. Epidemia: • aumento significativo de la incidencia de una enfermedad en una población. Pandemia: • epidemia en varios continentes. *

Factores ambientales Condiciones de vida Nutrición Clima Educación y Cultura Medicina preventiva Etc.

Expectativa de vida al nacer 1910 – 2000 (OMS-WHF)

Expectativa de vida al nacer

Población mundial 9000 AC – 2000 DC www. emc. maricopa. edu

Mayores de 60 años en % de la población. WHO-OMS 2002

USA: causas de mortalidad 1900 -1997 Omron AR 1980. en Rojo CC: Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares, 2005

Argentina: causas de mortalidad 2004 -2007 cardíacas y vasculares 78, 8 % del total de causas CV cerebrovasculares 21, 2 0 10 20 30 40 50 60 70

Algunos factores considerados según desarrollo Latinoamérica: más de 250. 000 niños mueren antes de los 5 años por causas que podrían prevenirse fácilmente: diarrea, neumonía, desnutrición y otras enfermedades prevenibles por vacunación.

Sobrepeso en niños de USA Entre 6 y 11 años: Década de 1970: 4% Década de 2000: 17% Entre 6 y 23 meses: Década de 1970: 7. 2% Década de 2000: 11. 5% Steinbaum S. Circulation Dec. 15, 2008

Estudiantes locales Adolescentes argentinos Estudios secundarios según ingresos (BID) Egreso universitario: 6% de los inscriptos – ± 1 analfabeto por cada egresado

Si en Argentina vivieran 100 personas • • • • 51 serían mujeres. 49 serían hombres. 2 nacerían cada año. 1 moriría cada año. 30 serían casados y vivirían en pareja heterosexual. 3 serían graduados universitarios. 2 serían analfabetos absolutos. 27 vivirían con cuatro pesos por día. 10, con dos pesos por día. 7 vivirían con un peso por día. 18 vivirían en villas de emergencias o asentamientos precarios. 63 no tendrían cloacas. 58 vivirían sin gas natural. Fuente: Artemio López. Equipos de Investigación Social. 2004.

Ingenieros y Argentina • Argentina: – Demanda: – Egreso : 10. 000 3. 000 • Proporción por habitante – Países desarrollados: – Argentina: 1 cada 2. 500 1 cada 7. 400 • Proporción Ingenieros/Psicólogos: – Sudeste asiático: 3 cada 1 – Argentina: 1 cada 3 Carlos D’Amico, CONFEDI - Guillermo Oliveto, Decano UTN, 2011

Tecnología y sociedad Ley de Downes y Mui: La evolución de la tecnología es más rápida que la capacidad de asimilarla. Generaciones: Z http: //www. lanacion. com. ar/1547175 -generacion-z-la-vida-a-traves-de-una-pantalla

e-Patient • Personas que utilizan Internet y otras herramientas para buscar, compartir y a veces crear información sobre salud. Giselle Ferro www. patientslikeme. com · Cambian la relación médico-paciente y los efectos placebo y nocebo.

“La medicina del futuro será inalámbrica” Dr. Eric Topol Google: “smartphone health” = 101. 000 http: //www. youtube. com/watch? v=w 2 s 9 Fv_j 1 eg

Factores ambientales Salud Individuo Enfermedad Noxas

Gran variabilidad biológica No hay enfermedades, sino enfermos

Bases biológicas de la enfermedad Lesión celular Adaptación celular Muerte celular Disfunción Blancos Etiología Fisiopatología Atrofia Hiperplasia Metaplasia Necrosis y Apoptosis

situaciones fisiológicas célula normal equilibrio homeostático apoptosis adaptación estímulos o agresiones reversible lesión irreversible necrosis

Disfunción celular • Situación en que la célula no cumple total o parcialmente con su función específica. • Fenómeno dinámico y progresivo. • Alteraciones tempranas funcionales, citoquímicas y ultraestructurales. • Alteraciones tardías al microscopio óptico. • Etiologías más frecuentes: • isquemia • lesión química • infecciones *

Factores etiológicos En general En particular Congénitos Factores etiológicos Adquiridos (en general) Idiopáticos

Factores etiológicos (en particular) • • • Hipoxia Agentes químicos Agentes biológicos Agentes físicos Alteraciones genéticas Reacciones inmunológicas Desequilibrios nutricionales Acumulación intracelular de substancias Fármacos Alteraciones psicosomáticas Otros y asociaciones Envejecimiento *

Envejecimiento • Premio Nobel 2009 para Blackburn, Greider y Szostak: función protectora de la telomerasa para los telómeros. • Los telómeros se encuentran en los extremos de los cromosomas, están formados por ADN que no participa en la codificación. Evitan que los cromosomas se "deshilachen" o se unan entre ellos. US Depart of Energy Human Genome Program • Los telómeros se acortan en cada división celular, disminuyen la protección y el cromosoma se hace inestable, lo que constituye un proceso de envejecimiento. • La enzima telomerasa evita el acortamiento: si tiene una actividad adecuada, se mantendría la longitud y se retrasa el envejecimiento celular; si es escasa habría envejecimiento precoz; si está en exceso podría jugar un papel en la ”inmortalidad” de las células neoplásicas. http: //stemcells. nih. gov

Etiopatogenia Los mecanismos mediante los cuales el agente causal origina la enfermedad

Blancos celulares Respiración aeróbica: fosforilación oxidativa y prod. de ATP N I V Membranas: equilibrio osmótico e iónico E L Síntesis proteica: de proteínas estructurales y enzimáticas E S Aparato genético: secuencias y localizaciones

Reacciones en cascada Alteración de la respiración aeróbica Disminución de producción de ATP Alteración de la bomba de sodio Alteración del equilibrio de agua e iones Alteración de síntesis proteica Disfunción celular

Hipoxia: disminución de O 2 El O 2 no llega o no se aprovecha Falta o dism. de sangre: ISQUEMIA Arterioesclerosis Tromboembolismo Aumento de resistencia arteriolar Alteraciones de microcirculación Disminución de la presión de perfusión Menor contenido de O 2: Atmósfera pobre en O 2 Anemia Intoxicación por monóxido de carbono (CO) No captación celular de O 2: Venenos

Glucosa Citoplasma Glucólisis Piruvato O 2 Ciclo de Krebs Mitocondria Cadena respiratoria producción de 36 ATP sin O 2 Respiración celular Acido láctico producción de 2 ATP

Acetil Co. A ATP Mitocondria ADP O 2 CO 2 + H 2 O

Consecuencias de la hipoxia a nivel celular Disminuye ATP Disfunción celular Hipoxia Altera membranas

Agentes químicos y fármacos • Venenos: Bloquean las cadenas respiratorias • arsénico, mercurio, etc. • Contaminantes ambientales • insecticidas, herbicidas, desechos industriales, etc. • Estímulos sociales: • alcohol, tabaco, psicodrogas • Riesgos ocupacionales: • Sílice, asbesto, carbón, etc. • Fármacos: Automedicación e Iatrogenia *

Agentes químicos • Alteran la permeabilidad de la membrana: Alteración de fosfolípidos Unión con radicales de membrana Alteración de enlaces fosfolípidos - proteínas

Agentes biológicos: Bacterias Virus Parásitos Hongos Priones

Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos - Hongos - Priones secretan toxinas Bacterias producen y liberan antígenos liberan toxinas al morir

Virus Moléculas de ADN o ARN rodeadas de una cápsula proteica. www. pathmicro. med. sc. edu H 1 N 1 www. acu. edu www. pathmicro. med. sc. edu

Virus parásitos intracelulares Virus síntesis proteica alteran ADN y ARN división celular neoplasia

Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos – Hongos - Priones consumen nutrientes, vitaminas, etc. alteran la absorción de alimentos provocan daños en tejidos Parásitos liberan toxinas se comportan como alergenos bloquean vasos y conductos etc. , etc.

Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos – Hongos - Priones Eucariotas, uni o pluricelulares Parasitan vegetales, animales, humanos Hongos Colonizan y liberan substancias, generando respuestas inflamatorias Micosis superficiales y profundas

Priones Stevens D et al. www. plospathogens. org Glucoproteína anormal que afecta electivamente al SNC, transmisible. Etiología de la encefalopatía espongiforme bovina.

Etiopatogenia Los mecanismos mediante los cuales el agente causal origina la enfermedad

Alteraciones ultraestructurales Lesión celular Alteraciones al microscopio óptico

Lesión celular • Alteración de membranas Alteraciones ultraestructurales • Cambios mitocondriales • Alteraciones en el retículo endoplásmico • Daños cromosómicos

Lesión celular Edema celular Degeneración grasa Alteraciones al microscopio óptico Aumento de eosinofilia Disminución de glucógeno Cambios nucleares Autólisis Calcificación celular

situaciones fisiológicas célula normal equilibrio homeostático apoptosis adaptación estímulos o agresiones reversible lesión irreversible necrosis

muerte celular Necrosis Apoptosis

Necrosis • Concepto: muerte celular de causa patológica, no programada, con daño en las membranas y liberación de enzimas lisosómicas. • Etiología: Generada por estímulos patológicos (hipoxia, hipertermia, virus, etc. ) • Daño inicial en las membranas celulares. • Las enzimas de los lisosomas se vuelcan en el espacio extracelular originando una respuesta inflamatoria. • El ADN se fragmenta tardíamente por acción lítica. * Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Apoptosis • Concepto: muerte celular programada, de causa normal o patológica, con alteración inicial en el ADN nuclear. • Etiología: generada bajo condiciones fisiológicas y patológicas. • Condiciones fisiológicas: desarrollo embrionario, recambio celular normal, desarrollo del SNC, disminución de secreción hormonal, etc. • Condiciones patológicas: agentes biológicos, físicos, químicos, linfocitos T citolíticos, etc.

Apoptosis • La célula participa activamente en su muerte: “suicidio celular” • Los pasos del proceso responden a un plan prefijado genéticamente: “muerte celular programada”. • Degradación precoz del ADN nuclear. • Las membranas celulares se fragmentan produciendo vesículas que son fagocitadas rápidamente. • Al no volcarse las enzimas lisosómicas no hay inflamación ni se liberan eventuales virus. * Centre François BACLESSE Faculté de Médecine de CAEN France

Necrosis y apoptosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Necrosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Apoptosis h t t p : / /stke. sciencemag. org/

injuria Necrosis patológica con inflamación muerte celular Apoptosis fisiológica o patológica sin inflamación injuria estímulo

Muerte celular por necrosis B a l a n c e lisis proteica coagulación proteica calcificación

Adaptación celular Concepto: cambios celulares como respuesta a estímulos fisiológicos o patológicos. Etiopatogenia: intervienen diversos agentes, como los factores de crecimiento (epitelial, transformante alfa , derivado de las plaquetas, fibroblástico, transformante beta, citoquinas (Interleuquina 1 , factor de necrosis tumoral ) e inhibidores (transformante beta, disminución de producción de los anteriores). Consecuencias: pueden ser favorables o desfavorables, dependiendo del origen y magnitud del estímulo y de la respuesta celular.

Adaptación celular Atrofia disminución de tamaño Hipertrofia aumento de tamaño Hiperplasia aumento de número Metaplasia cambio de tipo celular

Atrofia celular Concepto: Menor tamaño celular por disminución de componentes Etiología: isquemia - inmovilización - desnutrición - menopausia - denervación Etiopatogenia: < producción y/o > degradación de componentes < factores de crecimiento Fisiopatología: disminuye la función celular

Hipertrofia celular Concepto: Mayor tamaño celular por aumento de componentes Etiología: mayor trabajo o función (útero grávido, estenosis valvular, ejercicio, etc. ) Etiopatogenia: > producción y/o < degradación de componentes > factores de crecimiento Fisiopatología: aumenta la función celular

Hiperplasia celular Concepto: Aumento en el número de células adultas normales Etiología: estímulos fisiológicos o patológicos (útero grávido, hiperplasia uterina, tejido de granulación, piel, hepatocito, etc. ) Etiopatogenia: duplicación del ADN y mitosis Fisiopatología: más células realizan la función

Metaplasia celular Concepto: Cambio de células adultas por otro tipo celular, también adulto (ej. cilíndrico ciliado a plano estratificado) Etiología: agresiones crónicas (epitelio traqueal del fumador, mucosa gástrica) Etiopatogenia: la agresión a las células desencadena los cambios como mecanismos de defensa Fisiopatología: se pierde la función normal del epitelio (ciclíndrico ciliado, mucoso, etc. )

Displasia !No es una adaptación! Concepto: Variación en tamaño, forma y organización de células adultas Etiología: agresiones crónicas que llevan a inflamación crónica. Etiopatogenia: la agresión a las células modifica el tipo celular. NO ES UNA ADAPTACION. Puede ser un estado preneoplásico Fisiopatología: se pierde la función normal del tejido.

Bases biológicas de la enfermedad Respuestas tisulares Neoplasia Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación