Basale insuline versus andere insulineregimes Een vergelijking van

Basale insuline versus andere insulineregimes Een vergelijking van insulineregimes op basis van behandelrichtlijnen, klinische studies en DMT 1 clampstudies

Glucose homeostase Spieropbouw Eiwitafbraak Lipogenese Lipolyse glucose-opname glycogenese glycogenolyse gluconeogenese insuline bloedglucose

Verstoorde glucose homeostase: diabetes mellitus type 2 Relatieve beta-cel functie (%) Glucose (mmol/ltr DIAGNOSE 350 300 250 200 150 100 50 Post-prandiale glycemie Nuchtere glycemie Insulineresistentie 250 200 150 100 Insuline level Afname beta-cel functie 50 0 IGT Diabetes Ongecontroleerde hyperglycemie Klinische complicaties Obesitas -10 -5 0 5 10 15 20 MACRO ↑ MICRO ↑ 25 Genetisch: 1, 2 Insulinedeficiëntie ↓ bèta-cel functie → ↓ insulinesecretie Verkregen: 1, 2 Insulineresistentie ↑ hepatische glucose productie ↓ glucose opname perifere weefsels 30 Jaar 1. Gerich J. Mayo Clin Proc 2003; 78: 447– 56; 2. Weyer C, et al. J Clin Invest 1999; 104: 787– 94 Aangepast naar: Type 2 Diabetes BASICS. Minneapolis, Minn: International Diabetes Center, 2000

Intensieve behandeling: UKPDS Risicoreductie diabetes gerelateerde complicaties p=0, 0099 25% Microvasculair Retinopathie 21% p=0, 015 Albuminurie 33% Myocardinfarct 16% Diabetes gerelateerde eindpunten p=0, 052 12% 0 5 10 15 p=0, 000054 p=0, 029 20 25 30 35 Risicoreductie (%) UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet. 1998; 352: 837 -853.

Intensieve behandeling Type 1 diabet es (8 rando mized compa Type 1 risons) diabet es (7 2 Type rando diabet mized es (6 compa Type 1 rando risons) diabet mized es (4 compa Type 2 rando risons) diabet mized es (6 Type 1 compa rando diabet risons) mized es (2 compa Type 2 rando risons) diabet mized es (6 compa rando risons) mized Type 2 compa diabet risons) es (6 rando mized compa risons) Risicoreductie macrovasculaire complicaties Any macrovascular Cardiac Peripheral vascular Cerebrovascular RR 0, 81 [0, 73 -0, 91] NNT low risk : 14 NNT high risk: 7 0, 1 0, 2 0, 5 1 2 10 Incidence Ratio Effect of intensified glycemic control on the risk for any type of macrovascular event and of cardiac, peripheral vascular, and cerebrovascular events in patients with type 1 and type 2 DM. Combined estimates from meta-analyses of randomized controlled trials. Stettler et al. Am Hearth J 2006; 152: 27 -38

Onvoldoende tijdige therapeutische intensivering 100 2 OAD Insuline + OAD 9 8 7 Hb. A 1 c (%) ß-cel functie (%) Leefstijl 1 OAD 6 5 0 ß celfunctie diagnose Tijd (jaren) Hb. A 1 c Bewerkt naar: Heine et al. BMJ 2006; 333: 1200 -1204

Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard Basaal + 3 bolus D&E metformine 2 OADs OAD+ 1 dd basaal 2 dd basaal of MIX Stap 3: Voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucose verlagende middelen Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006; 49(3): 137 -52

Consensus statement van ADA en EASD Metformine + bewegen / dieet Hb. A 1 c 7% Toevoegen SU Indien hypo´s dan dosering verlagen Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Toevoegen TZD Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3, 9 -7, 2 mmol/L Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963 -1972

Waarom een basale insuline? 15 Basale hyperglycemie: ± 2% Hb. A 1 c 10 15 Postprandiale hyperglycemie: ± 1% Hb. A 1 c 5 Normaal Hb. A 1 c 5% 06: 00 12: 00 18: 00 Controle basale hyperglycemie Hb. A 1 c 6, 5% 24: 00 Tijd van de dag (uur) 06: 00 Bloedglucose (mmol/L) Ongecontroleerde hyperglycemie Hb. A 1 c 8% 10 5 Normaal Hb. A 1 c 5% 06: 00 12: 00 18: 00 24: 00 Tijd van de dag (uur) Bewerkt naar: Riddle M. Endocr Pract. 2006; 12: 71 -79

Werkingsprofiel insuline glargine Resultaten van een clampstudie bij patiënten met DMT 1 op dag 1 en dag 7 Glucose Infusion Rate after subcutaneous (s. c. ) injection of insulin glargine in day-1 (o) and day-7 (●) studies. Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30: 1261 -1263.

Aantal hypoglycemieën bij DMT 1 en DMT 2 Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren 3500 NPH Insuline glargine 3000 T 1 DM 2500 p=0, 004 tussen behandelingen 2000 1500 1000 6 7 Hypoglycemie events per 100 patiëntjaren 200 8 Hb. A 1 c (LOCF) 150 9 T 2 DM 100 10 p=0, 021 tussen behandelingen 50 0 6 7 8 Hb. A 1 c (LOCF) 9 10 Mullins P, et al. Clin Ther 2007; 29: 1607− 19.

Werkingsprofiel glargine vs detemir Resultaten clampstudie bij patienten met DMT 1 Porcellati et al. Diabetes Care 2007; 30: 2447 -2452.

Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard Basaal + 3 bolus D&E metformine 2 OADs OAD+ 1 dd basaal 2 dd basaal of MIX Stap 3: Voeg eenmaal daags insuline toe aan orale bloedglucose verlagende middelen Stap 4: Ga over op een volledig insulineregime Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006; 49(3): 137 -52

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Hb. A 1 c aan einde van de studie 8 7, 49% 7, 15% 7 p=0, 0003 6 5 4 1 dd glargine + OAD 2 dd gemengde humane insuline Janka et al. Diabetes Care 2005; 28: 254 -259

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline 12 Episodes/patiëntjaar 10 Aantal hypoglycemieën p<0, 0001 1 dd glargine + SU + metformine 2 dd humane gemengde insuline 30/70 8 p<0, 001 6 4 p<0, 05 2 0 alle symptomatisch nachtelijk Janka et al. Diabetes Care 2005; 28: 254 -259

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Insuline dosering (E/dag) Toename lichaamsgewicht (kg) 2, 5 70 60 2 50 p=0, 08 1, 5 40 30 1 20 0, 5 10 0 0 1 dd glargine + OAD 2 dd gemengde humane insuline Janka et al. Diabetes Care 2005; 28: 254 -259

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Hb. A 1 c aan eind van de studie 9 8 7, 41% 6, 91% 7 6 p<0, 01 5 4 3 2 1 0 1 dd glargine + OAD 2 dd gemengde insuline-analoog + OAD Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28: 260 -265

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline 1 dd glargine + MET ± TZD Aantal hypoglycemieën 12 p<0, 05 10 Episodes/patiëntjaar 2 dd 30/70 gemengde insuline-analoog + MET ± TZD 8 6 p<0, 05 4 2 0 mild symptomatisch Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28: 260 -265

Basale insuline + OAD vs gemengde insuline Insuline dosering (E/dag) 6 90 80 p<0, 05 70 60 5 4 50 p<0, 01 3 40 2 30 20 1 10 0 Toename lichaamsgewicht (kg) 1 dd glargine + OAD 2 dd gemengde insuline-analoog + OAD 0 1 dd glargine + OAD 2 dd gemengde insuline-analoog + OAD Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28: 260 -265

Overzicht basale vs gemengde insuline Vergelijking N Medicatie voor de studie Studieduur Baseline Hb. A 1 c Eindpunt Hb. A 1 c Afname nuchter glucose (mmol/L) Insuline dosering (E) Verandering gewicht (kg) 1 dd glargine +OAD 177 OAD 24 weken 8, 85 7, 15* 3, 1* 28, 2 1, 4 2 dd gemengde insuline (humaan) 187 8, 83 7, 49 2, 2 64, 5 2, 1 1 dd glargine +OAD 117 9, 70 7, 41* 6, 2 51, 3* 3, 5* 2 dd gemengde insuline (analoog) +OAD 116 9, 80 6, 91 6, 2 78, 5 5, 4 1 dd glargine +OAD 105 8, 7 7, 8* 1, 4* 53* 1, 6* 2 dd gemengde insuline (analoog) +OAD 105 8, 7 7, 4 0, 9 57, 7 2, 3 4. Davies et al. 1 dd glargine +OAD 384 Gemengde insuline ±OAD 24 weken 8, 8 8, 17 3, 1 48, 6 0, 3 5. Hammer et al. 1 dd glargine +OAD 5045 Gemengde insuline ±OAD 12 weken 8, 3 7, 2 3, 0 26, 3 -1, 5 1. Janka et al. 2. Raskin et al. 3. Malone et al. OAD 28 weken 16 weken * P <0, 05 t. o. v. gemengde insuline 1. Janka et al. Diabetes Care 2005; 28: 254 -259 3. Malone et al. Clin Therap 2004; 26: 2034 -2044 2. Raskin et al. Diabetes Care 2005; 28: 260 -265 4. Davies et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; in press 5. Hammer et al. Int J Clin Pract 2007; 61: 2009 -2018

Insulineregimes in de nieuwe NHG-standaard Basaal + 3 bolus D&E metformine 2 OADs OAD+ 1 dd basaal 2 dd basaal of MIX Stap 4: Ga over op een volledig insulineregime Een viermaal daags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie. Rutten GEHM et al. NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2; Tweede herziening. Huisarts Wet 2006; 49(3): 137 -52

% patiënten met Hb. A 1 c < 7% Basaal/bolus versus gemengde insuline 80 P = 0, 009 70 69 60 50 54 40 30 glargine/lispro 3 dd gemengde insuline Significant meer patiënten behalen een Hb. A 1 c < 7% in de basaal/bolus groep (69%) ten opzichte van de driemaal daags gemengde insuline groep (54%). Rosenstock J. et al. Diabetes 2007; 56: A 51 (abstract 196 -OR)

Consensus statement van ADA en EASD Metformine + bewegen / dieet Hb. A 1 c 7% Toevoegen SU Indien hypo´s dan dosering verlagen Toevoegen 10 E middellangwerkend basale insuline ´s avonds of 10 E langwerkend basale insuline ´s ochtends of ´s avonds Toevoegen TZD Controleer (dagelijks) nuchter glucose en verhoog de dosering met 2 E per 3 dagen tot titratiedoel van 3, 9 -7, 2 mmol/L Continueer insulinebehandeling. Controleer Hb. A 1 c elke 3 maanden JA Hb. A 1 c < 7% na 2 -3 maanden? NEE Als de nuchtere bg binnen het titratiedoel ligt, controleer bg voor lunch, diner en slapen gaan. Bg voor lunch te hoog: + snelwerkend insuline bij ontbijt (start ± 4 E en + 2 E /3 d) JA Bg voor diner te hoog: + snelwerkend insuline bij lunch (start ± 4 E en + 2 E / 3 d) Bg voor slapen te hoog: + snelwerkend insuline bij diner (start ± 4 E en + 2 E / 3 d) Hb. A 1 c < 7% na 3 maanden? NEE Voeg 2 e en 3 e injectie snelwerkend insuline toe op basis preprandiale bg Als Hb. A 1 c blijvend > 7% is, controleer bg 2 uur na maaltijd en pas de dosering snelwerkend insuline aan Bewerkt naar: Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963 -1972 Bg = bloedglucose

Basaal/bolus versus gemengde insuline • “Premixed insulins are not recommended during adjustment of doses”. 1 • “Een viermaaldaags schema geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie, omdat men met dit schema de glucosepiek na elke maaltijd opvangt”. 2 1. Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963 -1972; 2. Rutten et al. Huisarts & Wetenschap 2006; 49: 137 -152

Vergelijking meerdere insulineregimes: 4 T Van de patiënten in de ‘insuline detemir’ groep moet 33, 8% insuline detemir tweemaal daags injecteren. Na 24 weken moet 17, 9% in de ‘insuline detemir’ groep een maaltijdinsuline aan de behandeling toevoegen. Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357: 1716 -1730

Vergelijking meerdere insulineregimes: 4 T Gemengd Prandiaal Basaal 25 Events/patiënt/jaar 20 15 10 5 0 Hypoglycemie graad 2 of 3 Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357: 1716 -1730

Vergelijking meerdere insulineregimes: 4 T Hb. A 1 c Basaalwaarde 8, 5% Nuchter plasma glucose 173 mg/dl Postprandiale glucose 227 mg/dl Lichaamsgewicht 85, 8 kg Holman R. et al. N Engl J Med 2007; 357: 1716 -1730

Lessen van de 4 T studie Gebaseerd op review in N Engl J Med naar aanleiding van de 4 T studie • De 4 -T studie geeft duidelijke aanwijzingen dat prandiale en gemengde insuline suboptimale keuzes zijn bij de start van insuline therapie en dat gebruik hiervan patiënten waarschijnlijk onnodig blootstelt aan verhoogde kansen op hypoglycemie zonder enig klinisch voordeel. • De aanbevelingen om met insuline te beginnen hoeven niet gewijzigd te worden als gevolg van deze studie. • Bij patiënten met een Hb. A 1 c van meer dan 7% die al maximale doseringen van twee orale middelen krijgen, is de beste benadering om verder te gaan metformine en een basale insuline. • De effectiviteit van detemir is lager dan verwacht in deze studie en kan worden verklaard op basis van de farmacokinetiek van deze soort insuline – de halfwaardetijd is dosisafhankelijk en korter dan die van glargine. Mc. Mahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357: 1759 -1761

Werkingsprofiel insuline Schematische weergave werkingsprofiel verschillende insuline preparaten Mc. Mahon G. et al. N Engl J Med 2007; 357: 1759 -1761

Conclusie • Behandelrichtlijnen adviseren het toevoegen van eenmaal daags basale insuline als volgende behandelstap indien orale medicatie onvoldoende glycemische controle geeft. 1, 2 • Insuline is de meest effectieve bloedglucose verlagende therapie. 1 • Gemengde insuline wordt niet geadviseerd als eerste keuze bij start insulinetherapie. 1, 2 • Basaal/bolus regime geeft meer flexibiliteit en sluit theoretisch beter aan bij de pathofysiologie van diabetes mellitus type 2. 2 1. Nathan et al. Diabetes Care 2006; 29: 1963 -1972 2. Rutten et al. Huisarts & Wetenschap 2006; 49: 137 -152