AZIENDA OSPEDALIERA BOLOGNINI SERIATE OSPEDALE S BIAGIO CLUSONE

AZIENDA OSPEDALIERA BOLOGNINI SERIATE OSPEDALE S. BIAGIO CLUSONE Unità Funzionale Semplica di Diabetologia Nuove prospettive terapeutiche del diabete mellito di tipo 2 Dott. Giosuè Ghilardi

Storia naturale del diabete di tipo 2 La secrezione insulinica tende a peggiorare nel tempo. La sensibilità all’insulina tende a diminuire con il progredire dell’età. Per questi motivi, il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 tende spontaneamente a peggiorare nel corso del tempo; pazienti inizialmente controllati con un solo farmaco hanno spesso bisogno, in seguito, di aggiungere una seconda terapia.

ADA Recommendations • In insulin-resistant individuals, reduced energy intake and modest weight loss improve insulin resistance and glycemia in the short term. Diabetes Care, 2002

ADA Recommendations • Foods containing carbohydrate should be included in a healthy diet • There is no evidence that the usual protein intake should be modified if renal function is normal • Less than 10% of energy intake should be derived from saturated fat • Dietary cholesterol intake should be <300 mg/day Diabetes Care, 2002

ADA Recommendations • Dieta ipocalorica (se sovrappeso) • Carboidrati > 50% dell’energia totale • Proteine circa 1 g/kg peso ideale • Grassi totali <30% dell’energia totale, grassi saturi <10% • Colesterolo <300 mg/die • Limitazione sull’uso di alcool Diabetes Care, 2002

ADA Recommendations As with the general public, consumption of dietary fiber is to be encouraged. Diabetes Care, 2002

American Diabetes Association “The benefits of exercise for the patient with type 2 diabetes are substantial […]. The importance of promoting exercise as a vital component of management of type 2 diabetes must be viewed as a high priority”. Clinical Practice Recommendations, Diabetes Care 2000

Esercizio fisico e diabete di tipo 2 Esercizio aerobico per 12 settimane Agurs Collins et al. , Diabetes Care 1997

Esercizio fisico e diabete di tipo 2 Un programma di passeggiate regolari (1 ora al giorno per 5 giorni alla settimana, per 12 settimane) riduce significativamente la Hb. A 1 c nei pazienti diabetici di tipo 2. Walker et al. , Diabetes Care 1999

Ipoglicemizzanti orali Molecola dose (mg) Nome commerciale SULFANILUREE Clorpropamide 250 Diabemide, Diabexan, Diabinese Glibenclamide 5 Daonil, Eugluon 5, Gliben, Gliboral Glipizide 5 Minidiab Gliclazide 80 Diabrezide, Diamicron Gliquidone 30 Glurenor Glimepiride 2 Amaryl, Solosa Repaglinide 0. 5 -2 Nateglinide 120 Starlix Novo. Norm BIGUANIDI Metformina Metfonorm 500 Metformina, Glucophage, Metbay, Metforal, Metformina Metfonorm 850 Metformina, Glucophage, Metforal, Metformina 1000 Glucophage 1000

Ipoglicemizzanti orali Molecola dose (mg) Nome commerciale TIAZOLIDINEDIONI Pioglitazone 15, 30 Actos Rosiglitazone 4, 8 Avandia INIBITORI ALFA GLUCOSIDASI Acarbose 100 Glicobase, Glucobay ASSOCIAZIONI Clorpropamide+fenf. 125+30 Bidiabe Clorpropamide+metf. 125+500 Pleiamide Glibenclamide+fenf. 2. 5+25 Bi-Euglucon, Gliformin, Suguan Glibenclamide+fenf. 5+25 Glibenclamide+metf. 2. 5+400 Bi-Euglucon M, Glibomet, Suguan M Glibenclamide+metf. 2. 5+500 Glucomide Gliben F

Ipoglicemizzanti orali • Farmaci insulino-sensibilizzanti: metformina, tiazolidinedioni • Farmaci stimolatori della secrezione insulinica: sulfaniluree, derivati dell’acido benzoico, analoghi GLP-1, inibitori DPP-IV • Farmaci inibenti l’assorbimento dei glucidi: inibitori alfa glucosidasi

Biguanidi Aumento glicolisi muscolare Inibizione gluconeogenesi epatica Riduzione glicemia

Metformina • Riduce la glicemia ed al tempo stesso l’insulinemia, migliorando la sensibilità all’insulina. • Dose: 1500 -3000 mg/die in 2 -3 somm. • Effetti collaterali: gastrointestinali (10 -15%) acidosi lattica (rarissima) • Controindicazioni: insufficienza renale, scompenso cardiaco classe III-IV, insufficienza respiratoria grave.

Metformina: meccanismo d’azione • Soppressione produzione epatica di glucosio • Aumento uptake periferico di glucosio • Riduzione acidi grassi liberi circolanti • Riduzione assorbimento intestinale di glucosio • Stimolazione secrezione GLP-1

Metformina RCT; 289 pazienti diabetici di tipo 2 De Fronzo R. N Engl J Med 333: 541 -549, 1995

Metformina: azioni extraglicemiche • Riduzione dell’insulinemia • Riduzione del peso corporeo • Riduzione dei trigliceridi e del colesterolo LDL; aumento del colesterolo HDL • Tendenziale riduzione della pressione arteriosa • Riduzione del PAI-1

Biguanidi ed Acidosi Lattica Biguanidi Aumento glicolisi muscolare Inibizione gluconeogenesi epatica Aumento lattato

Metformina ed Acidosi Lattica RISPETTO ALLA FENFORMINA, LA METFORMINA: • Inibisce maggiormente la glicogenolisi a livello epatico e muscolare • E’ meno efficace nella stimolazione della glicolisi muscolare (per dosi equipotenti come effetto ipoglicemizzante) Cusi et al. , J Clin Endocrinol Metab 81: 4059, 1996

Metformina ed Acidosi Lattica LA METFORMINA: • Non aumenta la lattacidemia a digiuno Pagano et al. , 1983; Fletcher et al. , 1986; Hoher-Nielsen et al. , 1989; Gregorio et al. , 1990; De. Fronzo et al. , 1995; Stumvoll et al. , 1995; Gregorio et al. , 1996. • Aumenta lievemente la lattacidemia postprandiale Jackson et al. , 1987; Hoher-Nielsen et al. , 1989. • Potrebbe aumentare lievemente la lattacidemia dopo esercizio fisico intenso, ma i dati sono controversi Irsigler et al. , 1978; Gudat et al. , 1997.

Metformina ed Acidosi Lattica Condizioni associate (% pazienti) 23 casi riportati in letteratura fino al 1978 Phillips, BMJ 1: 239, 1978

Tiazolidinedioni TZD Aumento ossidazione glucosio muscolare Inibizione gluconeogenesi epatica Riduzione glicemia

Tiazolidinedioni • Troglitazone • Pioglitazone • Rosiglitazone

Tiazolidinedioni Il capostipite della classe (troglitazone), introdotto negli USA nel 1998, è stato ritirato dal commercio dopo pochi mesi per epatotossicità (casi rari ma gravi di necrosi epatocellulare estesa, spesso letali).

Tiazolidinedioni • Pioglitazone • Rosiglitazone Indicazioni 1. In associazione a metformina: pazienti obesi inadeguatamente controllati con la sola metformina 2. In associazione a sulfaniluree: pazienti non controllati con le sole sulfaniluree, controindicazioni o intolleranza alla metformina 3. In monoterapia: in caso di controindicazioni o intolleranza alla metformina e/o alle sulfaniluree

Tiazolidinedioni • Riduzione glicemia e insulinemia, per aumento della sensibilità insulinica epatica e muscolare • Meccanismo d’azione: attivazione del recettore nucleare PPAR-gamma • Azioni extraglicemiche: riduzione trigliceridi e pressione arteriosa • Effetti collaterali: epatotossicità grave (troglitazone), aumento di peso, aumento del colesterolo LDL

Tiazolidinedioni Effetti collaterali: • Ritenzione idrica, edemi periferici • Aumento di peso (con ridistribuzione prevalentemente sottocutanea della massa grassa) • Aumento del colesterolo LDL (soprattutto con rosiglitazone)

Controindicazioni ai tiazolidinedioni • Epatopatie con segni di insufficienza epatica • Scompenso cardiaco (classe II-IV NYHA) • Terapia associata con insulina • Grave insufficienza renale

Tiazolidinedioni Effetti favorevoli: • Riduzione dei trigliceridi • Aumento del colesterolo HDL • Riduzione della pressione arteriosa • Effetto favorevole su fattori non convenzionali di rischio cardiovascolare • Possibile azione antiflogistica

Sulfaniluree Ca++ Glucosio Dep membr GLUT-2 Glucosio K+ ATP GLICOLISI SECREZIONE INS

Sulfaniluree • Riducono la glicemia attraverso la stimolazione della secrezione insulinica • Effetti collaterali: ipoglicemia (variabile), aumento di peso (variabile); effetto antabuse, ritenzione idrica (clorpropamide); tossicità miocardica (? ). Raramente: fenomeni di epatotossicità • Controindicazioni: diabete di tipo 1, insufficienza epatica, insufficienza renale (per pericolo di accumulo)

Sulfaniluree Farmaco Dose Durata n. somm. Clorpropamide 250 -500 >24 1 Glibenclamide 18 -24 1 -2 2 -3 5 -20 Glipizide 5 -20 8 -12 Gliclazide 80 -240 8 -15 Gliquidone 30 -120 8 -12 2 -3 Glimepiride 2 -6 20 -24 1 2 -3

Controindicazioni alle sulfaniluree • Epatopatie, insufficienza epatica, alcolismo • Insufficienza renale • Diabete di tipo 1

Altri stimolatori secrezione • Derivati acido benzoico: Repaglinide Dose 0. 5 -2 mg 3 volte al dì. Emivita 1 ora. Della stessa classe: Nateglinide • GLP-1 ed analoghi • Inibitori della DPP-IV

Derivati acido benzoico • Repaglinide • Nateglinide Stesso meccanismo d’azione delle sulfaniluree, ma durata d’azione più breve. Rispetto alle sulfaniluree, danno un maggior controllo della glicemia postprandiale e sono meno efficaci sulla glicemia a digiuno.

Mechanism of action of repaglinide on pancreatic ß-cells Glucose Protein Ca 2+ dependent synthesis NUCLEUS Insulin K+ channel granules X 2 X 3 Insulin Ca 2+ Metabolism Cl- channel ATP Membrane potential Na+ channel Voltage dependent Ca 2+ channel X Novo. Norm® X SU and nateglinide Fuhlendorff J et al, 1998. Vinambres et al. 1996 ATP-sensitive K+ channel 1 Novo. Norm® X

Repaglinide: distinct binding site Repaglinide Binding Site CLOSES + K ATP ADP Sulphonylurea Binding Site K+ Common Binding Site Depolarization Ca++ Fuhlendorff, Diabetes 1998; 47

Nateglinide vs. Glibenclamide RCT; 152 pazienti diabetici di tipo 2; 8 sett. Hollander PA et al. Diabetes Care 24: 983, 2001

Le incretine GLP-1 e GIP Due incretine sono primariamente responsabili dell’effetto incretinico: Glucagon-like peptide 1 (GLP-1) Sintetizzato e rilasciato dalle cellule L dell’ileo e del colon Siti d’azione multipli: cellule e pancreatiche, tratto GI, CNS, polmone e cuore Le azioni sono mediate da recettori specifici Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) Sintetizzato e rilasciato dalle cellule K del duodeno e del digiuno Sito d’azione: prevalentemente cellule pancreatiche; agisce anche sugli adipociti, cellule progenitrici neurali e sugli osteoblasti Le azioni sono mediate da recettori specifici Wei Y, et al. FEBS Lett. 1995; 358: 219 -224. ; Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 -2940. ; Kieffer TJ, et al. Endocr Rev. 1999; 20: 876 -913. ; Thorens B. Diabete Metab. 1995; 21: 311 -318.

I livelli di GIP e GLP-1 circolanti sono regolati da fattori multipli I livelli di GIP e GLP-1 sono bassi a digiuno e aumentano rapidamente dopo l’assunzione di cibo Il rilascio di incretine stimolato dal cibo è mediato da fattori multipli Neuronali, neuroendocrini, stimolazione diretta di cellule intestinali da parte del cibo Le forme bioattive del GLP-1 e del GIP hanno una breve emivita L’emivita plasmatica è di ~2 -7 minuti La causa è la degradazione da parte dell’enzima dipeptidyl peptidase IV (DPP-IV) Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 -2940.

Una quantità limitata d’insulina è rilasciata in risposta alla stimolazione del recettore del GLP-1 in assenza di glucosio Glucosio Canale del Ca 2+ voltaggio-dipendente Canale K/ATP Ca 2+ Trasportatore del glucosio Recettore GLP-1 Rilascio d’insulina c. AMP Granuli d’insulina ATP β Cell pancreatica Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998; 435: 583 -594; Mac. Donald PE, et al. Diabetes. 2002; 51: S 434 -S 442.

L’azione insulinotropica del GLP-1 è glucosio-dipendente Ca 2+ Gluco se Voltagedependent Ca 2+ channel K/ATP channel ↑ATP/ADP Ca 2+ Glucose transporter GLP-1 receptor c. AMP Insulin granules ATP Pancreatic β Cell Moens K, et al. Diabetes. 1996; 45: 257 -261. ; Gromada J, et al. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998; 435: 583 -594. ; Mac. Donald PE, et al. Diabetes. 2002; 51: S 434 -S 442. Insulin release

Il GLP-1 ha preservato la morfologia delle isole umane In Vitro Le isole pancreatiche, messe in coltura senza GLP-1, hanno perso l’ organizzazione dopo 5 giorni Controlli Giorno 1 Entro il 5° giorno, il 45% delle isole in colture ha perso la sua struttura 3 -D Solo il 15% delle isole trattate con GLP-1 hanno perso la loro struttura 3 -D dopo 5 giorni (P <. 01 vs controlli) Giorno 3 Giorno 5 Farilla L, et al. Endocrinology. 2003; 144: 5149 -5158. Reprinted with permission from The Endocrine Society. GLP-1

Livelli intracellulari di bcl-2 % del valore riscontrato al Giorno 1 Il GLP-1 riduce l’apoptosi delle -cellule In Vitro Controlli GLP-1 200 150 100 * 50 0 1 3 5 Tempo (giorni Addition of GLP-1 to cultured human islet cells significantly up-regulated expression of the anti-apoptotic molecule bcl-2 (*p<. 01 versus control) Farilla L, et al. Endocrinology. 2003; 144: 5149 -5158.

Il potenziale terapeutico del GLP-1 è limitato dalla sua rapida inattivazione Inattivazione rapida (DPP-IV), Emivita breve (~1 -2 min) Il GLP-1 deve essere somministrato in infusione continua Non adatto al trattamento di una malattia cronica come il DMT 2 Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 -2940.

Attuali approcci terapeutici basati sul GLP-1 per migliorare il controllo glicemico Agenti che mimano le azioni del GLP-1 Derivati del GLP-1 resistenti alla DPP-IV GLP-1 analoghi, GLP-1 legati all’albumina Nuovi peptidi che mimano le azioni glucoregolatorie del GLP-1 Exenatide (Byetta) Agenti che prolungano l’attività del GLP-1 endogeno Inibitori della DPP-IV Januvia, Xalevia Drucker DJ, et al. Diabetes Care. 2003; 26: 2929 -2940; Baggio LL, et al. Diabetes. 2004; 53: 2492 -2500.

Acarbose • Inibisce la alfa glucosidasi intestinale, rallentando l’assorbimento postprandiale dei carboidrati • Dose: 50 -100 mg 1 -3 volte al giorno • Effetti collaterali: meteorismo, dolori addominali (frequenti) • Controindicazioni: Malattie gastrointestinali in atto

Confronto tra ipoglicemizzanti Sulfaniluree Repaglinide EFFETTO Metformina Troglitazone Acarbose assorbim sint epat gluc GI sens insul perif di carboidrati Meccanismo d’azione secrez insulina sint epat gluc sens insul perif Riduzione FPG (mg/dl) 60 -70 35 -40 20 -30 Riduzione Hb. A 1 c (%) 1, 5 -2, 0 1, 0 -1, 2 0, 7 -1, 0 TG No effetto HDL No effetto LDL No effetto Lieve No effetto Peso No effetto Insulinemia No effetto Eventi indesiderati Ipoglicemia Disturbi GI Ac. Lattica De. Fronzo, Annals of Internal Medicine (1999) 131; 281 -303. Anemia Epatotossicità Disturbi GI

UK Prospective Diabetes Study UKPDS Group, Lancet 352: 837 -853, 1998

UK Prospective Diabetes Study COMPLICANZE MACROVASCOLARI 1, 4 Rischio relativo 1, 2 1, 0 Mortalità - 36% - 42% 0, 8 Metformina 0, 6 Sulf. /insulina 0, 4 0, 2 0 Totale Correlata al diabete UKPDS Group, Lancet 352: 837 -853, 1998

Fallimento secondario Insufficiente controllo metabolico, in un paziente precedentemente ben controllato, nonostante la terapia con più farmaci orali a dose piena. Incidenza: 5 -7% all’anno nei pazienti trattati con due farmaci orali.

Fallimento secondario • Deficit secrezione: prevalente iperglicemia postprandiale • Peggioramento sensibilità insulinica: prevalente iperglicemia a digiuno

Fallimento secondario • Prevalente iperglicemia a digiuno: –Metformina (almeno 2 g/die) –Stimolatore secrezione insulinica a dose piena –Insulina basal-bolus bedtime • Prevalente iperglicemia post-pr. : –Metformina (almeno 2 g/die) –Analogo rapido dell’insulina ai pasti principali