Az osteoporosis pathogenesisnek diagnosztikjnak s terpijnak modern szemllete

Az osteoporosis pathogenesisének, diagnosztikájának és terápiájának modern szemlélete Dr. Kiss Csaba Országos Reumatológiai és Fizioterápiás Intézet Informatio Medicata 2009.

Epidemiológiai adatok • Az osteoporosis gyakoribbá válása ok: • születéskor várható élettartam megnövekedése • életmódbeli rizikotényezők felerősödése • csontrendszerre káros gyógyszerek széleskörű szedése • Az osteoporotikus fracturák száma jelentősen nőtt következmény: • halálozás emelkedése (elsősorban combnyaktáji törés után) • fájdalom, rokkantság, életminőség-romlás • anyagi teher

Definició Az osteoporosis a csontrendszer szisztémás, progresszív betegsége, melyet a csontszövet szerkezetének megtartása mellett a csonttömeg fogyása, a csont mikroarchitekturájának károsodása és ezek következtében a csont törékenységének fokozódása jellemez

Gyakorlati definició (WHO) Osteoporosist jelent a fiatalkori csúcscsonttömegnél 2, 5 vagy több szórásegységgel (SD) kisebb osteodenzitometriás érték (T -score), normális laboratóriumi kalcium anyagcsereparaméterek mellett

A generalizált osteoporosis osztályozása Primer - Az idiopathiás eredetű betegség egyéb kóros alapfolyamatra nem vezethető vissza * postmenopausalis (praesenilis) * senilis * juvenilis, fiatalkori Szekunder - Az osteoporosis elsősorban valamilyen ismert alapbetegség vagy kóros hatás tünete illetve következménye

Pathogenesis

A remodeling egyensúlyának megbomlása és a csontvesztés közötti kapcsolat Egyensúlyi helyzet Osteoclast-mediált csontvesztés Osteoblast-mediált csontvesztés régi csont új csont

A csontátépülés ciklusa fedősejtek Nyugalmi szakasz praeosteoclastok 1. Aktiváció osteoclastok 2. Resorptio makrophagok cementvonal 3. Reversio osteoblastok 4. a. Formatio (korai) 4. b. Formatio (késői) Nyugalmi szakasz régi csontszövet BSU új csontszövet osteoid BSU - bone structural unit

A RANK-RANKL rendszer (TNF receptor-ligand superfamily) tagjai Struktúra Elnevezés Egyéb név Ligand ODF Extracelluláris domain 1 316 RANKL Osteoclast differentiation factor Receptor activator of NF - B ligand OPGL Osteoprotegerin ligand TRANCE TNF-related activationinduced cytokine Receptor Extracelluláris domain 1 625 Receptor activator of NF - B OCIF Decoy receptor 1 RANK OPG 401 Osteoprotegerin Osteoclastogenesis inhibitory factor TR 1 TNF receptor-like molecule 1 Suda T. et al. : Endocr Rev 1999; 220: 345 -357

Az osteoblast által regulált osteoclast differenciálódás M-CSF Osteoclast progenitor Proliferáció és Differenciálódás Prefuziós osteoclast RANK OPG Túlélés és fúzió RANKL RANK Osteoblast RANKL 1, 25(OH)2 D 3, PTH, IL-11 OPG Aktiválódás Osteoclast Aktivált osteoclast Suda, T. et al. : Endocr Rev 1999; 20: 345

Osteoporosis genetikai kutatások • Osteoblast – osteoclast cbfa 1 (OB) Cfos, crsc, NF B, PU 1, Fas gén (OC) • Lokális faktorok és antagonista proteinek RANKL/osteoprotegerin rendszer IL-1 és IL-1 ra TGFβ • Hormonális receptorok D-vitamin receptor (VDR) Ösztrogén receptor PTH receptor • Szerves alapállomány 1. típusú kollagén (α lánc, Sp 1 hely) Osteocalcin

A cbfa 1 gén skeletális hatása egészséges, valamint heterozygota és homozygota knockout egereken +/+ -/- +/+ +/- -/-

Diagnosztika

A csontdenzitometria alapvető kérdései • Kit mérjünk • Mely anatómiai helyen • Milyen technikájú készülékkel • Hol legyen a diagnosztikai küszöb • Milyen gyakran mérjünk

Mely anatómiai helyen mérjünk? • A lokális törési rizikó becslése a kérdéses helyen mért BMD alapján a legpontosabb • Más helyen mért BMD is mérsékelten korrelál a törési rizikóval • A leghasznosabbnak a proximális femur feletti mérés bizonyul

A különböző technikájú készülékek és értékelésük legfontosabb szempontjai Technika Axiális DXA, QCT Perifériás SPA, SXA, p. DXA, p. QCT QUS Szempontok • • Pontosság (accuracy) Reprodukálhatóság (precision) A csontstruktúra analízise Sugárterhelés Gyorsaság A beteg compliance-e Ár, költségek

Milyen gyakran mérjünk? • Negatív lelet 24 -36 hónap • Kóros lelet, vagy a 12 -18 hónap terápia monitorozása Ugyanazon a gépen és anatómiai helyen, standard körülmények között

A metabolikus csontbetegségek legfontosabb laboratóriumi jellemzői Generalizált csontbetegségek Szérum kalciumszint Szérum foszfátszint Vizelet kalciumszint Vizelet foszfátszint Alkalikus foszfatázszint TRP % Osteoporosis N N N Osteomalacia N vagy N Primer hyperparathyreosis Szekunder hyperparathyreosis N vagy N N N Paget-kór

Terápia

A terápia kiindulópontja • Az osteoporosis biztos diagnózisa (ODM) • A kalcipéniás osteopathiák egyéb formáinak kizárása (Ca, Ph, AP, etc) • Primer és secunder osteoporosis különválasztása • Csigolyafracturák, mint szövődmények kimutatása (rtg)

A terápia célja • A csonttörési kockázat csökkentése (elsősorban combnyaktáji törések) – további csontvesztés megakadályozása, csonttömeg növelése – esések számának és a trauma hatásának a redukálása • Tüneti kezelés (fájdalomcsillapítás, mozgásképesség növelése)

A terápia eszközei • Gyógyszeres kezelés (bázisszerek és tüneti szerek) • Nem-gyógyszeres kezelés – Gyógytorna (osteoblast stimulálás és mozgásfunkció javítás) – Más fizioterápiás eljárások – Esések elleni védelem (betegfelvilágosítás, csípővédők, stb)

A terápia várható eredményei Minimális követelmény: Törési kockázat tovább ne nőjön, csontvesztés megálljon Optimális esetben: A denzitás max. 7 -10 %-kal nő az első két-három évben trabeculárisan (corticalisan max. 5%), a törési kockázat csökken

A kezelés hatása a törési rizikóra optimális esetben 7 -10 %-os denzitás növekedés + 1 SD törési rizikó feleződik

A terápia alapelvei • • tartós kezelés (folyamatos vagy intermittáló) előírt dózisban hatékonyság kötelező lemérése általában monoterápia (kalciumkiegészítéssel), kivételesen kombináció • OGYI előirat, MOOT/ OOK ajánlás • individualizált gyógyszerválasztás, pathogenetikai szintű kezelés

Terápiás irányelvek • Magas csonttörési kockázatú betegek kezelése • A törésprevencióban - elsősorban MRCT-vel bizonyítottan hatékony gyógyszerek alkalmazása

Az osteoporosisra ható gyógyszerek felosztása a hatásmechanizmus alapján I. A csontreszorpció gátlása Biszfonátok Szelektív ösztrogén receptor modulátorok Kalcitonin Hormonpótlás ösztrogénekkel Tibolon Kalcium RANKL elleni monoklonális ellenanyag II. A csontformáció serkentése Teriparatid III. Összetett támadáspontú szerek D-vitamin és aktivált formái Stroncium ranelát Anabolikus szteroidok Thiazid diuretikumok Sztatinok

Az osteoporosisra ható gyógyszerek felosztása a hatásmechanizmus alapján I. A csontreszorpció gátlása Biszfonátok Szelektív ösztrogén receptor modulátorok Kalcitonin Hormonpótlás ösztrogénekkel Tibolon Kalcium RANKL elleni monoklonális ellenanyag II. A csontformáció serkentése Teriparatid III. Összetett támadáspontú szerek D-vitamin és aktivált formái Stroncium ranelát Anabolikus szteroidok Thiazid diuretikumok Sztatinok

A különböző antiresorptív kezelések során elért csigolyadenzitás-növekedés és a törési kockázat csökkenése Lumbális denzitás növekedése A csigolyatörési kockázat csökkenése A csípőtáji törési kockázat csökkenése Alendronát ~ 8, 0% ~ 47% szign. Risedronát ~ 5, 6% ~ 45% szign. Raloxifen ~ 2, 6% ~ 40% nincs Kalcitonin ~ 1, 2% ~ 36%* nincs *módszertani hiányosságok miatt megkérdőjelezhető adat

Az osteoporosis elleni szerek hatékonyságának szintjei alendronát* risedronát* zoledronát teriparatid* stroncium ranelát* kalcium + D 3 vitamin(? ) hormonpótló szerek* (mellékhatások !) ? ? ? Csontdenzitás + vertebralis fracturák + nem-vertebrális törések Csontdenzitás + vertebralis fracturák Csontdenzitás ibandronát raloxifen* kalcitonin* etidronát* monofluorofoszfát (? ) D-vitamin származékok (? ) kalcium D 3 -vitamin tibolon anabolikus steroidok

Az osteoporosisra ható különböző gyógyszerek adagolásának gyakorisága és módja Naponta Hetente • stroncium • alendronát ranelát - p. os • raloxifen - p. os • risedronát • teriparatid - sc. p. os (+Ca, vit. D, naponta) Havonta • ibandronát p. os Háromhavonta Évente • ibandronát - iv. • zoledronát - inf.

Az osteoporosis kezelésének perspektívái • Bisphonátok • Szelektív ösztrogén receptor modulátorok • Parathyreoid peptid hormon • Statinok • Lokális faktorok • Szelektív D-vitamin receptor modulátorok • Kombinációk