Az orvosi biotechnolgiai mesterkpzs megfeleltetse az Eurpai Uni
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Berki Tímea és Boldizsár Ferenc Jelátvitel A JELÁTVITEL FARMAKOLÓGIAI BEFOLYÁSOLÁSA
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Potenciális célpontok a jelátviteli utakban G-fehérje kapcsolt receptorok Receptor és nem-receptor tirozin kinázok A G-fehérjék RAS GTP GDP SOS GRB 2 C RAF AC PIP 3 PI 3 K PDK AKT E PKC PLC PIP 2 PKA PTEN m. TOR B 4 -EBP D MEK 1/2 PIP 2 ↑ p 70 S 6 F Transzláció Riboszóma fehérje r. RNS MAPK 1, 2, 3 ↑ CDK 4, 6 Cyclin D c-Jun c-Myc NF-IL 6 S Ciklin D G 2 Specifikus gén termékek CDK 1 M Sejtmag CDK 2 Ciklin A, E G 1 ATF Sejtciklus Ciklin B
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Az intervenció különböző szintjei I. D C B A Proteolízis E F Szubsztrát G Fehérje ATP DNS RNS P
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Az intervenció különböző szintjei II. • Sejtfelszíni receptorok blokádja • Jelátvitel gátlása (pl. kináz inhibitorok) • A jelátvivő molekulák turnoverének befolyásolása (pl. proteoszómális degradáció, si. RNS)
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A sejtfelszíni receptorok blokádja monoklonális antitesttel Antitest Név Előállítás ideje Típus Célpont Alkalmazási terület Adalimumab Humira 2002 Humán TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek Bevacizumab Avastin 2004 Humanizált Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor (VEGF) Colorektális rák, makula degeneráció Cetuximab Erbitux 2004 Kiméra Epidermális növekedési faktor receptor Colorektális rákok, fej-nyak tumorok Infliximab Remicade 1998 Kiméra TNF-α jelátvitel gátlása Autoimmun betegségek Panitumumab Vectibix 2006 Humán Epidermális növekedési faktor receptor Kolorektális rákok Ranibizumab Lucentis 2006 Humanizált Vaszkuláris endotéliális növekedési faktor-A (VEGFA) Makula degeneráció Rituximab Rituxan 1997 Kiméra CD 20 Non-Hodgkin limfóma Tositumomab Bexxar 2003 Egér CD 20 Non-Hodgkin limfóma Trastuzumab Herceptin 1998 Humanizált Erb. B 2 Emlőrák
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Klinikai fejlesztés alatt álló kináz gátlók Célmolekula Gyógyszer Szerkezet Fejlesztés szintje EGFR IMC-C 225 cetuximab (Erbitux, Imclone) ABX-EGF (Abgenix) EMD 72000 (Merck Kga. A Darmstadt) RH 3 (York Medical Bioscience) ZD 1839 gefitinib (Iress; Astra. Zeneca) MDX-447 (Medarex/Merc Kga. A) OSI-774 eriotinib (Tarceva; OSIPharmaceuticals) CI-1033/PD 183805 (Pfizer) EKB-569 (Wyeth Ayerst) GW 2016/572016 (Glaxo. Smith. KLine) Monoklonális anttest Monoklonális antitest bivalens Kis-molekula kináz gátló Fázis III Fázis I Fázis III Kis-molekula kináz gátló Fázis II Fázis I HER 2/neu Trastuzumab (Herceptin; Genentech) MDX-210 (Medarex/Novartis) 2 C 4 (Genentech) 17 -AAG (Kosan) Monoklonális antitest geldanamycin származék HSP 90 -et gátol Regisztrált Fázis I PDGFR/c-Kit/BCR-ABL Imatinib (STI 571/Gleevec; Novartis) Kis-molekula kináz gátló Regisztrált Ras gátlók Ras ISIS 2503 (Isis Pharmaceuticals) R 115777 (Johnson and Johnson) SCH 66336 (Schering-Plough) BMS 214662 (Bristol-Myers-Squibb) Antiszensz oligonukleotid Farnezil transzferáz gátló Fázis II/Fázis III Fázis II Raf gátlók ISIS 5132/CGP 698 -46 A L-779, 450 (Merck) BAY 43 -9006 (Onyx/Bayer) Antiszensz oligonukleotid Kis-molekula kináz gátló Fázis II Raf MEK gátlók MEK PD 184352/CI-1040 (Pfizer) U-0126 (Promega) Kis-molekula kináz gátló Fázis II Fázis I m. TOR gátlók m. TOR CCI-779 (Wyeth) RAD 001 (Novartis) m. TOR kináz gátló, az FKBP 12 kötéssel Rapamacyn/sirolimus (Wyeth) m. TOR kináz gátló, az FKBP 12 kötéssel Fázis II Fázis I daganat terápiában Fázis II/III mint immunszupresszáns Regisztrált immunszupresszáns CDK Flavopirodol/HMR-1275 (Aventis) E 7070 (EISAI) CYC 202 (Cyclacel) BMS-387032 (Bristol-Myers-Squibb) Kis-molekula kináz gátló Fázis II Fázis I PKC ISIS 3521/LY 900003 Affinitak (Isis Pharmaceuticals) CGP 41251 PKC 412 (Novartis) Bryostatin-1 (GPC Biotek) UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) PKC-b LY 333531 (BI Lilly) Kis-molekula kináz gátló Fázis I onkológia Fázis II/III diabetikus neuropátia PDK 1 UCN-01 (Kyowa Hakko Kogyo) Staurosporin analóg Fázis I/II Növekedési-faktor receptor gátlók Ciklin-függő-kináz gátlók További célmolekulák és szerek Antiszensz oligonukleotid Staurosporin analóg Kis-molekula kináz gátló Staurosporin analóg Fázis III Fázis I/II
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Kalcineurin és rapamycin Cy. PA Cs. A FKBP 12 FK 506 R FRB B Kalcineurin A T-sejt aktiváció m. TOR Ca. M Kation stressz Transzláció Sejtciklus
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Rapamycin IL 2 R a b g PI 3 K ? R m. TOR AKT PHASI p 70 S 6 K Apoptózis P 27 kip 1 Bcl 2 G 1 S fázis FKBP 12
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Toll-like receptor gátlók LPS Polymixin B LBP TLR 2 TLR 4 MD 2 Ox. PAPC CD 14 kettősszálú RNS CLI 095 My. D 88 Chloroquine My. D 88 TLR 9 JAK 2 TLR 7 TLR 3 RIG-1 AG 490 LY 294002 MDA-5 IPS 1 PI 3 K Wortmannin IKKe m. TOR Rapamycin My. D 88 TRIF Pepinh. MYD Pepinh. TRIF PKA H-89 TAK 1 PKR PD 98059 2 -Aminopurine Bay 11 -7082 MKKs p 50 U 0126 SB 203580 TBK 1 lk. B p 65 p 38 JNK SP 600125 Celastrol BX 795
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 ERB jelátvitel gátlása Anti-Erb. B antitest (pl. Herceptin) Erb. B dimer Inaktív Erb. B dimer Ligand Tirozin kináz inhgátlók (pl. trifosztinok) Foszfoproteinek és downstream jelátviteli események sc. Fvs Triplex-képző oligók, antiszensz oligók Éretlen Erb. B Transzkripció Transzláció ER/Golgi Erb. B gén Sejtmag Ribozimek Hsp 90 gátlók (pl. geldanamycin) Hsp 90
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Proteoszóma gátlók-Bortezomib Citokinek sejtfelszíni receptorokat aktiválnak O N N H H N OH B OH N Bortezomib p 105 ↓ Citokinek NF-k. B aktiváció Ik. B degradáció révén O Processzált P 105 prekurzor ↓ Anti-apoptotikus faktorok p 50 lk. B p 65 Proteoszóma ↓ Gyulladásos molekulák lk. B p 65 Sejtmag p 50 Degradálódott Ik. B NF-k. B p 65 p 50 p 65 NF-k. B aktiválja a transzkripciót aktivált NF-k. B a sejtmagba transzlokálódik ↓ Sejt adhéziós molekulák
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Beavatkozás az apoptózis jelátvitelbe TRAIL DR 4/DR 5 Kemoterápia HDAC inhibitorok FADD Bcl-2 inhibitorok Kaszpáz-8 Bcl-2 c-FLIP Bcl-x. L t. Bid Pro-kaszpáz-3 Bax Bak Cytc p 53 Kaszpáz-9 Smac/ Diablo IAPs Kaszpáz-3 IAP inhibitorok P lk. B APOPTÓZIS P Proteoszóma inhibitorok NF-k. B Proteoszóma NF-k. B DNS-károsodás c-IAP 1 c-IAP 2 XIAP Bcl-2 Bcl-XL Bfl-1/A 1 c-FLIP Dc. R 1
TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 HSP-90 gátlók Érett komplex Intermedier komplex H S P 9 0 HOP HSP 40 H S P 9 0 ATP H S P 9 0 ADP H S P 9 0 KLIENS CDC 37 p 23 Immunofilin HARC AH 1 HSP 70 Geldanamycin a HSP-90 ATP-kötő részéhez kötődik H H S S P P 9 9 0 0 Korai komplex HSP 40 + KLIENS HSP 70 Proteoszóma UB UB UB KLIENS Ubiquitin ligáz CHIP Ubiquitin proteoszóma-függő degradáció
- Slides: 14