Az orvosi biotechnolgiai mesterkpzs megfeleltetse az Eurpai Uni

  • Slides: 19
Download presentation
Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen

Az orvosi biotechnológiai mesterképzés megfeleltetése az Európai Unió új társadalmi kihívásainak a Pécsi Tudományegyetemen és a Debreceni Egyetemen Azonosító szám: TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Balajthy Zoltám Molekuláris Terápiák – 13. előadás SEJTCIKLUS ÉS RÁKTERÁPIÁK, P 53

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A 12 és 13. fejezet célja, hogy megismerjük a

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A 12 és 13. fejezet célja, hogy megismerjük a sejtciklus és a sejthalál egyes lépéseit, szabályzásait, a szabályozatlan sejtosztódás kialakulásának létrejöttét, a rákterápiás beavatkozás lehetőségeit. A 13. fejezet témakörei 13. 1. Tumorgátló gének és lehetséges biokémiai funkcióik A retinoblasztóma protein P 53 transzkripciós faktor elsődleges szerkezete, regulációja Mutáns p 53 aktivitásának a visszaállítása 13. 2. A természetes sejthalál Közös elemek a három sejthalál forma-sejtbiokémiai mechanizmusában Fas ligand és kaszpáz által aktivált sejthalál útvonal Tumor zsugorodás apoptózissal

Késői G fázis transzkripciós eseményei CDK inhibitor TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 S fázis

Késői G fázis transzkripciós eseményei CDK inhibitor TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 S fázis start DNS replikációs gépezet elindul pozitív erősítés Dihidrofolát reduktáz Timidin kináz Timidilát szintáz DNS polimeráz CDK inhibitor E 2 F: eukarióta transzkripciós faktor EGF: epitélsejt növekedési faktor CDK: ciklin dependens protein kináz Rb: retinoblasztoma fehérje D 1, A, E: Ciklin D 1, A és E transzkripció leállítás DNS replikációs gépezet elindul CDK inhibitor

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 13. 1 Tumorgátló gének és lehetséges biokémiai funkcióik Név

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 13. 1 Tumorgátló gének és lehetséges biokémiai funkcióik Név Kromoszómális lokalizációja p 53 17 A hiányzó fehérje biokémiai funkciója a CDK inhibitor p 21 indukciója, segítségével DNS hibajavítás, apoptózist indukál NF-1 17 Neurofibromatosis 1. tipus neurofibromin (ras GTPáz aktiválás) WT- 1 (Wilms-tumor) 11 4 Zn-ujjat tartalmazó transzkripciós faktor APC adenoma polyposis coli 5 apoptózist indukál, kölcsönhatásba lép β-kateninnel P 16 melanoma 9 a cdk 4 inhibitora PTEN P 1 fosztatáz BRCA 1 emlő karcinóma 17 DNS hibajavítás BRCA 1 emlő karcinóma 13 DNS hibajavítás

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A retinoblasztóma példája A retinoblasztóma gén 180 kb, 27

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A retinoblasztóma példája A retinoblasztóma gén 180 kb, 27 exon 4. 7 kb m. RNA 105 k. D fehérje A 13 -mas kromoszómát kórosnak találták több retinoblasztómás sejtben; behatárolható volt, hogy melyik része hiányzik a kromoszómának, amikor ilyen tumoros sejtekből készítették a kromoszóma preparátumot. Ebből a részből klónozták a retinoblasztóma gént. Deléciókat figyeltek meg a génben, amikor retinoblasztóma sejtekből izolálták azt. A deléciók, a funkcióvesztő elváltozások gyakorisága egybeesett a retinoblasztóma előfordulásának gyakoriságával; vagyis a retinoblasztómás sejtekből mindig ilyen kóros gént lehetett izolálni. Az ép gén visszajuttatása a sejtekbe leállította a retinoblasztómás sejtburjánzást.

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Tumorgátló gének: Retinoblasztóma és a p 53

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Tumorgátló gének: Retinoblasztóma és a p 53

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 P 53 transzkripciós faktor elsődleges szerkezete ATM/ATR p p

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 P 53 transzkripciós faktor elsődleges szerkezete ATM/ATR p p Hdm 2 p 300 Chk 2 Ser 15 20 ubiquitination or acetylation Lys Lys hdm 2 1 nuclear export signal 100 200 372 381 382 383 300 393 N transcriptional activation domain C Sequence-specific DNA-binding domain tetramerization domain A p 53 központi szerepet játszik a DNS sérülés és celluláris stresszre adott válaszban. Aktivációja sejthalált okozhat. Éppen ezért összetett szabályozásnak van kitéve, ami biztosítja, hogy csak akkor legyen aktív, ha az szükséges. A módosítások többsége DNS törés esetén a mennyiségének vagy a génszabályzó aktivitásának a növekedéséhez vezet. A humán ATM gén mutációja ataxia telangiectasia kialakulásához vezet, ami többek között a sugárzás okozta DNS kettős száltörés kijavításának a csökkenését okozza, és így a növeli az esélyét a rákos folyamatok kialakulásának. Az ATM a sérült DNS helyén effektor molekulákat foszforilál, így közvetítve a sérülési választ.

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A p 53 transzkripciós faktor regulációja I. hdm 2

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 A p 53 transzkripciós faktor regulációja I. hdm 2 ubiquitin DNA sérülés ATM / ATR Chk 2 p 300 Hmd 2 p 53 Hmd 2 p p 53 p p p 53 Hmd 2 P 53 lebontás p 53 stabilizáció és tetramerizáció gén expresszió p 53 turnover normál körülményekben Sejtciklus gátlás Sejthalál

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Onkogén stimuláció DNA sérülés, UV (ciklinek, c-Myc, E 2

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Onkogén stimuláció DNA sérülés, UV (ciklinek, c-Myc, E 2 F-1, Ras) Hipoxia BRCA 1 (ATM, DNA-PK, ATR) p 19 ARF A p 53 transzkripciós faktor regulációja II. A p 53 transzkripciós faktor, mely sejtciklus gátlás ill. apoptózis kiváltása révén tumor szuppresszorként működik, számos celluláris stresszhatásra aktiválódik. Ezek közé tartozik a DNS károsodása, a hipoxia ill. a kóros proliferatív szignálok. p h d m 2 p 53 h d m 2 acetiláció defoszforiláció Stabil P 53 lebomtás p 53 Stabil és aktív Az hdm 2 ubikvitin ligáz, amely a P 53 -at elviszi a fehérje lebontó rendszerbe. Transzkripciós represszió Célgének transzkripciója IAP survivin PUMA NOXA APAF-1 P 21(WAF 1) GADD 45 14 -3 -3 BAX PIG 3 KILLER/DR 5 FAS/APO 1 sejthalál fehérjék

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Mutáns p 53 aktivitásának a visszaállítása I. Celluláris stressz

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Mutáns p 53 aktivitásának a visszaállítása I. Celluláris stressz Onkogén aktivitás Prima-1 CP-31398 Sejt halál Hdm 2 p 53 Növekedés gátlás Nutlins A nutlinok az Mdm 2 -t gátolják a p 53 megkötésében és lebontásában, a Prima-1 stabilizálja a mutáns, túl gyorsan lebomló p 53 -at. Arf

Mutáns p 53 aktivitásának a visszaállítása II. TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 DNA sérülés,

Mutáns p 53 aktivitásának a visszaállítása II. TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 DNA sérülés, UV Onkogén stimuláció Hipoxia (ciklinek, c-Myc, E 2 F-1, Ras) (ATM, DNA-PK, ATR) BRCA 1 p 19 ARF Onkogén mutációk p h d m 2 p 53 Nutlin terápia p 53 Stabil Gén terápia Stabilizáló molekulák h d m 2 acetiláció defoszforiláció P 53 lebomtás p 53 Stabil és aktív Transzkripciós represszió Célgének transzkripciója IAP survivin PUMA NOXA APAF-1 P 21(WAF 1) GADD 45 14 -3 -3 PIG 3 KILLER/DR 5 BAX FAS/APO 1 sejthalál fehérjék

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011

13. 2. A természetes sejthalál TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Az élő szövetekben állandóan

13. 2. A természetes sejthalál TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Az élő szövetekben állandóan előforduló fiziológiás folyamat az olyan sejtek zökkenőmentes eltávolítására: amelyeknek nincs funkciája (pl. morfogenezis, duplikálódó struktúrák, szexuális dimorfizmus), amelyek felesleges számban képződnek (pl. csontvelőben képződő sejtek), amelyek nem megfelelően fejlődnek (pl. limfociták egy része), amelyek már teljesítették funkciójukat (pl. endometrium, szöveti "turnover"), amelyek potenciálisan kárt okozó sejtek (pl. autoreaktív T sejtek, neutrofil granulociták). Természetes sejthalál formák a. Programozott sejthalál Embriogenezis funkcionális, fejlődéstani definíció; időben és térben megjósolható; aktív fehérjeszintézist igényel b. specializált sejthalál formák szövetspecifikus terminális differenciálódás; a sejthalál programja egy adott ponton felfüggesztődik; a részleges sejthalál specifikus szöveti funkciót szolgál; aktív fehérjeszintézist igényel (pl. vörösvértest, thrombocyta, szemlencse, kornifikáció) c. Apoptózis morfológiai definíció nem fiziológiás ágensek is kiválthatják nem mindig igényel aktív fehérje szintézist

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Közös elemek a három sejthalál forma-sejtbiokémiai mechanizmusában sejtmag eliminálása

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Közös elemek a három sejthalál forma-sejtbiokémiai mechanizmusában sejtmag eliminálása DNS lebontás internukleoszómálisan hasító endonukleázokkal fehérje keresztkötő transzglutaminázok indukálása és/vagy aktiválása Specifikus proteázok aktiválása intracelluláris makromolekulák nem jutnak ki hatékony fagocitózis receptorok segítségével (kivéve kornifikáció és szemlencse)

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Az apoptózis alaki jellemzői Zsugorodás Leválás Darabolódás Bekebelezés Emésztés

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Az apoptózis alaki jellemzői Zsugorodás Leválás Darabolódás Bekebelezés Emésztés

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Fas ligand és kaszpáz által aktivált sejthalál útvonal

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Fas ligand és kaszpáz által aktivált sejthalál útvonal

Szövettani festés Apoptózis festés Tumor zsugorodás apoptózissal TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Kezeletlen kontroll

Szövettani festés Apoptózis festés Tumor zsugorodás apoptózissal TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011 Kezeletlen kontroll Radio terápia (RT) Halál ligand (TRAIL) Radio terápia (RT) + Halál ligand (TRAIL)

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011

TÁMOP-4. 1. 2 -08/1/A-2009 -0011